1918年的流感大流行，也被称为西班牙流感，是一场旷日持久、毁灭性的爆发。全世界有超过5亿人受到感染，估计死亡人数超过5000万。利用尸体解剖样本重建的病毒进行的当代研究证实，这种特殊的病毒具有极强的毒性。

然而，1918年流感大流行的可怕记录包括一个引人入胜的观察结果，它可能会导致新的治疗方法，以帮助治疗我们这个时代的严重流感。我们提到各年龄组之间死亡率的显著差异。年龄在18-30岁之间的年轻人表现最差，但有一组人表现得非常好。在所有年龄组中，5-14岁儿童的感染率最高，但死亡率最低。随着青春期的开始(1918年大流行期间大约14岁)，死亡率开始攀升。儿童的适应力和疾病死亡率随青春期的变化，在结核病和疟疾等其他传染病中也有观察到，但特征不明确。为了探索儿童抵抗流感的机制，我们使用了小鼠模型。

实验模型由处于青春期不同阶段的小鼠组成。未进入青春期的年轻小鼠(青春期前小鼠)和已进入青春期的老年小鼠(青春期小鼠)感染了H1N1流感病毒，并对其发病率和死亡率进行了21天的监测。我们发现，与青春期小鼠的高死亡率(71%)相比，青春期前雌雄小鼠的死亡率(16%)都要低得多。

我们还使用药理学和外科操作来直接测试青春期发病对流感死亡率的影响。年轻的老鼠接受了延迟青春期开始的药物(GnRH拮抗剂)，并感染了流感。与青春期正常的小鼠相比，青春期延迟的小鼠存活率要高得多。为了进一步测试青春期的影响，我们比较了通过手术切除性腺(从而在生理上阻止青春期的发生)的小鼠的流感死亡率。与正常小鼠相比，去腺细胞的小鼠存活率更高。有趣的是，当手术切除性腺的小鼠被给予雌激素替代时，它们失去了对流感感染的抵抗力，死亡率与性腺完好的小鼠相同。雌激素的有害作用使我们决定探索更多的研究，直接测试雌激素作为流感死亡率中介的作用。

基因表达研究发现，性激素和相关分子与青春期两性雌激素产生增加的有害作用一致。在感染流感三天后，用一种阻断雌激素作用的药物治疗雄性和雌性小鼠，结果显著提高了存活率。我们还发现，在经历了青春期的小鼠体内，促炎分子白细胞介素-1 β (IL-1b)有所增加。当我们用一种药物来中和IL-1分子时，这些小鼠比未治疗的小鼠在流感中存活的几率更高。

我们的研究结果表明，青春期雌激素的激增会导致过度和有害的免疫反应，从而导致不良结果。我们认为，我们的研究结果有助于解释1918年流感大流行所体现的儿童对严重感染死亡的显著抵抗力。更重要的是，我们在小鼠身上的实验工作已经确定了许多有希望的药物开发目标。阻断与青春期后高死亡率相关的分子可能会让患有严重感染的成人获得比儿童更好的结果。

Freeman Suber, Lester Kobzik
哈佛大学陈曾熙公共卫生学院环境卫生系，美国马萨诸塞州波士顿

出版

儿童对严重流感的耐受性:小鼠死亡率分析。
苏伯·F，科布齐克·L
肺细胞物理学报，2017年12月1日

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