多发性硬化(MS)是一种影响中枢神经系统(CNS)的自身免疫性疾病。在多发性硬化症患者中，免疫系统错误导致淋巴细胞(白细胞)离开被称为淋巴结的腺体(它们被储存在那里)，通过血液进入中枢神经系统，并错误地发出攻击神经蛋白髓磷脂的信号(图1)。髓磷脂构成了一种鞘，它隔离神经，确保来自一个神经的冲动正确地传递到另一个神经、肌肉或腺体。

在多发性硬化症中，负责攻击髓磷脂的活化淋巴细胞引起炎症，导致被称为多发性硬化症斑块或病变的瘢痕区域(图1)。这种瘢痕阻止神经冲动的传递，导致多发性硬化症的相关症状。在早期多发性硬化症中，脑细胞可以修复部分瘢痕，使神经恢复正常功能。随着多发性硬化症的进展，正常的大脑修复过程失败，大脑区域的结构和功能逐渐丧失(神经变性)。随着时间的推移，不可逆转的脑组织损失会导致永久性残疾。

图1所示。多发性硬化症的免疫系统错误

有几种治疗方法可以减缓多发性硬化症的进展，其中一种治疗方法是fingolimod——一种选择性靶向某些类型淋巴细胞的药物，阻止它们离开淋巴结进入中枢神经系统，否则它们会造成损伤(图1)。fingolimod通过识别这些活化淋巴细胞表面的特定位点(受体)来实现这一目标。重要的是，临床试验表明，fingolimod保留了免疫系统对抗“真正的”威胁(如病毒和细菌)的能力，因为其他类型的淋巴细胞不受这种药物的影响。

并不是所有的药物都能穿过血脑屏障，芬戈莫德的分子结构就是为此而设计的。成像技术显示，芬戈莫德在大脑中积聚，表明该药物直接作用于中枢神经系统。一旦进入中枢神经系统，fingolimod就会与脑细胞受体相互作用，就像淋巴细胞上的受体一样。实验表明，通过与几种脑细胞类型的相互作用，芬戈莫德有能力帮助修复和预防导致多发性硬化症症状的神经细胞损伤(图2)。

图2所示。芬戈莫德可以防止中枢神经系统受损，并可能有助于修复髓磷脂

我们对大脑中某些细胞如何运作的理解，以及我们在实验室中对芬戈莫德对这些细胞的影响的广泛了解，使我们相信芬戈莫德对MS脑细胞有直接的积极作用。大脑中负责炎症的主要细胞被称为小胶质细胞。正常情况下，小胶质细胞寻找并摧毁大脑内的感染性入侵者;然而，在多发性硬化症中，它们可能导致多发性硬化症病变扩大。实验室实验表明，fingolimod可以减少小胶质细胞的激活，这表明它可以通过减少MS大脑内的炎症来防止病变的形成。芬戈莫德的其他抗炎作用，如通过与星形胶质细胞(中枢神经系统支持细胞)相互作用减少炎症信号的产生，也已被注意到(图2)。

一些实验表明芬戈莫德和星形胶质细胞之间的相互作用可能抑制髓磷脂的分解;其他研究表明，fingolimod还通过与专门的髓磷脂生成中枢神经系统细胞(称为少突胶质细胞)相互作用，促进髓磷脂修复，以及促进神经形成，防止神经细胞死亡(图2)。

芬戈莫德通过从循环中撤出某些淋巴细胞类型来调节免疫系统。免疫系统继续发挥作用，如果患者在芬戈莫治疗期间或治疗期间接受其他影响免疫系统的药物，免疫系统可能会减弱。免疫系统的抑制可能会使患者容易受到严重感染。因此，当患者从免疫抑制药物纳塔珠单抗转为芬戈莫时，医生会在治疗之间留出几周的时间。

在芬戈莫德治疗期间，患者和临床医生应注意可能出现的严重感染迹象，如进行性多灶性白质脑病(PML;一种罕见的病毒感染，可能发生在服用某些多发性硬化症药物的患者身上)。一旦发现任何潜在的PML症状，就应停止治疗并确定感染的原因。应特别注意机会性感染风险最高的患者，如老年人或以前接受过免疫抑制药物治疗的患者。

来自实验室实验和临床试验的大量信息表明，芬戈莫德帮助修复和保护中枢神经系统的能力是芬戈莫德治疗的一个潜在的重要方面，可能有助于改善MS患者的大脑健康。

塞缪尔·f·亨特
高级神经科学研究所，101 Forrest Crossing Blvd, Franklin, TN, USA

致谢、资金和利益冲突本文仅代表作者的观点，作者在撰写或提交本文时并未获得任何资助。医学写作支持由英国Oxford PharmaGenesis提供。美国诺华制药公司为科学准确性审查数据，并为医学写作支持和开放获取费用提供资金。Samuel F. Hunter曾获得Acorda、Avanir、Bayer、Biogen Idec、El官方manbetx手机版i Lilly、Genzyme、Novartis、Osmotica、Roche和Teva等公司的咨询费用和/或研究支持。

出版

芬戈莫德对中枢神经系统的直接作用:对复发性多发性硬化症的影响。
Hunter SF, Bowen JD, Reder AT
CNS Drugs. 2016年2月

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