糖尿病视网膜病变是糖尿病的一种并发症，会导致成年人视力下降并最终失明。糖尿病患者血液中的糖分比正常人多，这导致他们的身体不能正常运作。通常通过o - glcn酰化过程被糖包裹的蛋白质在健康细胞中起着至关重要的作用。因为身体需要正确的蛋白质平衡来保持健康，任何o - glcn酰化的增加或减少都可能造成损害。

图1所示。内质网应激下GRP78向质膜(PM)易位导致视网膜内皮通透性的示意图模型。慢性炎症、高血糖等病理状态会导致视网膜内皮细胞内质网应激上调。在缺乏KDELR-1的情况下，GRP78易位到细胞表面，加剧内质网应激和蛋白的o - glcn酰化。内皮连接蛋白(VE-Cadherin)的o -糖基化可能形成有缺陷的连接，导致内皮细胞的高通透性。牛磺酸去氧胆酸(TUDCA)抑制内质网应激可防止o - glcn酰化变化，从而保护屏障的完整性。根据知识共享署名3.0未移植许可(https://creativecommons.org/licenses/by/3.0/)，使用来自Servier Medical Art (https://smart.servier.com)的内容创建。

眼睛血管内壁的细胞(内皮细胞)有专门的蛋白质合成系统，帮助眼睛血管保持健康。在内皮中，内质网(ER)是一种细胞内细胞器，负责适当的蛋白质折叠和成熟，包括o - glcn酰化。先前的研究表明，炎症介导的视网膜血管损伤会导致内质网功能失调，从而导致内质网应激现象，然而，糖尿病、炎症和内质网应激与血管损伤之间的确切机制尚不清楚。将眼睛内皮细胞置于高糖和促炎细胞因子TNF-α培养皿中，我们发现我们体内一种称为葡萄糖调节蛋白(GRP78)的内质网特异性蛋白被激活，导致内质网应激。GRP78具有内质网保留信号，称为KDEL肽，但当KDEL缺失时，GRP78可以移出内质网。我们证实，内皮细胞暴露于高糖和炎症导致GRP78从内质网转移到细胞的质膜。在质膜上，我们发现GRP78与VE-Cadherin相互作用，VE-Cadherin是内皮细胞中的连接蛋白，是血管中细胞间粘附所必需的，增加了VE-Cadherin (GlcNAcylated VE-Cadherin)中糖的添加。有趣的是，在这些应激条件下，连接蛋白的o - glcn酰化进一步导致白细胞在单层内皮上的迁移增加，渗透性增加，从而产生炎症和内质网应激的永久运动。

通过研究这些导致血管渗漏的蛋白质的相互作用，人们有望找到一种药物，可以防止血管发生内质网应激和血管内皮的o - glcn酰化。为此，我们发现o - glcn酰化抑制剂和胆汁酸衍生物内质网应激抑制剂tudca都可以预防炎症和高糖诱导的白细胞迁移增加和内皮通透性增加。我们的研究结果表明内质网应激和o - glcn酰化在改变内皮功能中起重要作用，并揭示了治疗眼部血管损伤的潜在治疗靶点。

科学家最近发现，癌症患者的GRP78水平也有类似的升高，尽管尚不清楚这种升高是癌症的原因还是结果。由于GRP78响应内质网应激并可能影响糖尿病内皮细胞和癌症的细胞功能，因此针对GRP78通路治疗糖尿病视网膜病变可能具有重要价值，也可能在癌症治疗中被探索。未来的研究需要官方manbetx手机版在糖尿病模型中建立GRP78易位至质膜与内皮功能障碍的因果关系，以开展此类靶向治疗。

列宁，Rajashekhar Gangaraju
美国肯塔基州列克星敦市肯塔基大学药理学与营养科学系
美国田纳西州孟菲斯市田纳西大学健康科学中心眼科、解剖与神经生物学学系

出版

GRP78向细胞表面的易位和VE-Cadherin的o - glcn酰化有助于内质网应激介导的内皮细胞通透性
列宁R，纳吉PG, Jha KA, Gangaraju R
2019年7月25日

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