转移性前列腺癌是全球男性癌症死亡的第二大原因。前列腺癌本身是男性最常见的癌症之一。在早期阶段，局限性前列腺癌通常生长缓慢，5年生存率接近100%。然而，一旦癌细胞扩散到附近的组织，或转移到身体的其他部位，5年生存率就会下降到29%。有几种治疗方法可用，如雄激素剥夺疗法、恩杂鲁胺或阿比特龙，但进展为治疗抵抗性癌症往往是不可避免的。迄今为止，转移性前列腺癌仍被认为无法治愈，迫切需要新的治疗方法。

众所周知，前列腺癌有异常的脂质积累。事实上，肿瘤脂质代谢因其在癌症预后或治疗中的潜力而越来越受到关注。然而，脂质在癌症中的组成和空间分布尚不清楚。对脂质代谢的不完全理解模糊了脂质在肿瘤进展中的功能作用，阻碍了临床应用。为了解决这些挑战，我们开发并应用了一种新的技术来对人类患者组织中单细胞水平的脂质成分进行定量分析。

图1所示。胆固醇酯耗竭抑制前列腺癌转移的分子机制。《肿瘤医学杂志》，2018,16(6)，974-985。

利用人体标本的光谱成像，我们发现脂滴中酯化胆固醇的异常积累是转移性前列腺癌的代谢特征。我们应用拉曼光谱显微镜分析患者转移组织样本中发现的单个脂滴。令人惊讶的是，我们在这些脂滴中发现了大量的胆固醇酯。这些胆固醇代谢产物来自于酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶1 (ACAT-1，也称为甾醇o -酰基转移酶1)的胆固醇酯化，这是一种重要的缓冲机制，可以解毒过量的细胞内胆固醇。一种有效的ACAT抑制剂avasimibe可以抑制胆固醇酯化过程。事实上，当我们用阿瓦斯米贝治疗转移性前列腺癌细胞时，我们发现脂滴中的胆固醇酯显著减少。重要的是，我们发现胆固醇酯的积累与癌细胞的迁移能力有关。这些观察结果促使我们使用临床前小鼠模型测试靶向胆固醇酯化抑制转移的治疗潜力。

在前列腺癌原位小鼠模型中，我们发现原发性前列腺癌消耗胆固醇酯后转移显著减少。在对照组小鼠中，原发性前列腺肿瘤表现为侵袭性表型。消耗胆固醇酯在活的有机体内在美国，我们之前开发了一种全身可注射的阿瓦西米，命名为阿瓦西米。当胆固醇酯被阿瓦斯明耗尽时，原发性前列腺肿瘤显示出清晰的肿瘤边缘，表明侵袭性降低。最令人兴奋的是，在阿瓦斯敏治疗的小鼠中，转移的数量同时显著减少。使用另一种转移性癌小鼠模型，我们也发现通过消耗胆固醇酯显著抑制转移性前列腺癌的生长。这些研究支持胆固醇酯化是抑制转移性癌症发展和生长的潜在治疗靶点。重要的是，在小鼠模型中没有观察到阿瓦斯明胆固醇酯消耗治疗的可检测毒性。由于大多数正常细胞类型不会积累高水平的胆固醇酯，增强的胆固醇酯化是一种癌症特异性代谢特征，这种代谢靶标可用于抑制癌症进展，而不会对其他正常细胞的胆固醇稳态造成不利干扰。

为了进一步揭示胆固醇酯积累在转移性前列腺癌中的功能作用，我们将拉曼光谱与基因表达分析相结合。在确认阿瓦斯米贝在人转移性前列腺癌中的胆固醇酯消耗后，收集相同的细胞进行RT-PCR测序。我们发现几个转移相关基因在转移性前列腺癌细胞中胆固醇酯消耗时发生显著变化，这支持了我们的临床前动物研究。在这些基因中，我们发现Wnt/β-catenin是受胆固醇代谢改变调节的主要致癌信号通路之一。在这一途径中，Wnt的激活需要脂质修饰和膜定位。对于蛋白质的脂质修饰，细胞内脂肪酸的可用性是重要的。结合光谱成像和质谱分析，我们发现当胆固醇酯耗尽时，前列腺癌细胞的脂肪生成潜力受到抑制。这一观察结果促使我们测试Wnt脂质修饰是否受胆固醇代谢调节。实际上，抑制胆固醇酯化可以通过减少Wnt的脂质修饰来阻断膜定位和Wnt的分泌。我们进一步表明，这种调节对于增强前列腺癌细胞的迁移能力是必不可少的。 Collectively, the mechanism study demonstrates an important crosstalk between lipid metabolism and oncogenic signaling to promote prostate cancer metastasis.

总之，我们表明胆固醇酯化是前列腺癌干预和晚期转移性癌症有效治疗的一个有希望的治疗靶点。我们还将光谱成像技术与传统的分子生物学研究相结合，揭示了异常脂质代谢的一个重要功能-调节Wnt/β-catenin通路促进细胞迁移。本研究为今后使用靶向胆固醇酯化药物抑制前列腺癌转移的临床研究奠定了基础。

李贤正，程继新
生物医学工程系，电气与计算机系
美国马萨诸塞州波士顿市波士顿大学光子学中心工程

出版

胆固醇酯化抑制通过破坏Wnt/β-catenin通路抑制前列腺癌转移。
李海军，李军，Vickman RE，李军，刘瑞，Durkes AC, Elzey BD，岳山，刘翔，Ratliff TL，程建新
Mol Cancer Res. 2018年6月

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