干细胞在发育和正常组织维持过程中，是决定复制自身并保持相同的效力水平，还是启动分化程序，都是至关重要的。CBP和p300是两种高度相似的蛋白质，在基因转录的“超级组织者”中发挥着关键作用。由于它们的高度相似性，这两种蛋白质一直被认为在生物学中扮演着多余的角色。

然而，尽管它们高度同一性，但它们发挥着不同的作用，特别是在Wnt/β-catenin信号级联和干细胞调节方面。Wnt信号在干细胞生物学中非常重要;然而，对于Wnt信号在干细胞多能性/多能性维持和分化起始的调控中的作用，目前还没有达成共识。

图1所示。

典型Wnt信号的激活诱导β-连环蛋白从细胞质到细胞核的易位。在细胞核中，β-catenin募集CBP或p300来表达参与干细胞调控的各种基因。大约15年前，我们的实验室发现了小分子Wnt调节剂ICG-001。ICG-001特异性结合CBP而不结合p300，从而特异性抑制CBP/β-catenin相互作用，并增强p300/β-catenin复合物介导的转录(图1)。

有趣的是，ICG-001诱导多种干细胞/祖细胞分化，包括癌症干细胞。与ICG-001结构相关的第二代CBP/β-catenin拮抗剂PRI-724正在多个人体临床试验中进行评估。随后，我们确定了两个小分子iq1和ID8，它们间接拮抗p300/β-catenin相互作用。p300/β-catenin拮抗剂维持干细胞效力，例如在小鼠或人ESC和其他干细胞/祖细胞中的多能性。然而，我们对发现p300/β-catenin相互作用的特异性直接抑制剂感兴趣。

图2所示。

为了实现这一目标，我们预计直接的p300/β-catenin拮抗剂将看起来与ICG-001有些相似，因为CBP和p300之间的相似性非常高。利用组合合成化学策略，我们鉴定了两种有效的直接特异性p300/β-catenin拮抗剂YH249和YH250。这些化合物抑制p300/β-catenin相互作用的IC50值小于100 nM，抑制CBP/β-catenin的选择性大于200倍。亲和层析证实了与p300的直接结合。正如预期的那样，这些直接的p300/β-catenin拮抗剂以Wnt依赖的方式维持小鼠和人ESC和人诱导多能干细胞(iPS)细胞的多能性(图2)。YH249/250也阻断了肌肉干细胞的分化，即使在通常导致分化的条件下。与之形成鲜明对比的是，ICG-001即使在通常阻止细胞分化的条件下也能迫使这些细胞分化。这些结果证实了我们之前描述的CBP/p300共激活因子转换模型在干细胞生物学中起着非常重要的作用。YH249/250还具有潜在的治疗价值，可以扩大体外干细胞群体(ESC和体细胞干细胞，如脐带血干细胞)和体内无分化的体细胞干细胞。这些特定的小分子试剂也作为宝贵的化学基因组试剂来剖析极其复杂的Wnt信号级联的不同作用。

出版

特异性直接小分子p300/β-连环蛋白拮抗剂维持干细胞效力。
刘国强，刘国强，刘国强，刘国强，刘国强
2015年5月26日

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