鲁兹锥体是导致恰加斯病的原生动物寄生虫，这种疾病影响着拉丁美洲约700万人。现在只有两种药物被批准用于恰加斯病的治疗，苯并硝唑和硝呋替莫。这两种药物都是在50多年前发现的，尽管它们在疾病的急性期具有很高的疗效，但在慢性期它们的抗寄生虫活性有限。此外，这些药物有严重的副作用，影响患者的生活质量，并可能导致放弃治疗。因此，仍然迫切需要开发新的药物。

图1所示。在鲁兹锥体脯氨酸是恰加斯病的病原，在许多生物过程中都是必不可少的，包括寄生虫阶段分化、宿主细胞感染、对营养和氧化应激的抵抗以及锥虫药物。采用有机合成技术得到4个脯氨酸类似物(a)，其中一个命名为ITP-1G (b)，抑制了脯氨酸的生长t . cruzi脯氨酸转运蛋白TcAAAP069 (c)导致寄生虫死亡(d)。这些结果突出了脯氨酸转运过程作为治疗恰加斯病新药开发的治疗靶点的重要性。

脯氨酸除了作为葡萄糖的碳源替代品外，还能维持宿主细胞从细胞内的表皮乳突动物向乳乳突动物的侵袭和分化。这些过程分别是在哺乳动物宿主中建立感染和寄生虫生命周期进程所必需的。也有证据表明脯氨酸参与抵抗营养和氧化应激以及耐药性。我们之前描述了唯一的脯氨酸转运体t . cruzi(TcAAAP069)，属于多基因家族TcAAAP(氨基酸/生长素Permeases)。该蛋白家族在哺乳动物宿主中不存在，使其成为恰加斯病的极好治疗靶点。

在这项工作中，使用过表达脯氨酸转运蛋白的转基因寄生虫模型，对四种合成脯氨酸类似物作为脯氨酸转运抑制剂和锥虫剂进行了测试。命名为ITP-1B和ITP-1G的类似物以剂量依赖的方式抑制通过TcAAAP069渗透酶介导的脯氨酸运输。事实上，化合物ITP-1B对脯氨酸运输产生非竞争性抑制，而类似物ITP-1G似乎通过混合抑制机制起作用。ITP-1G还能够完全抑制脯氨酸在细胞内的积累，其浓度比脯氨酸低250倍，这表明这种类似物可能通过不可逆的抑制机制作用于TcAAAP069脯氨酸渗透酶。化合物ITP-1B、-1D和-1G均有杀锥虫作用t . cruzi带IC的重毛无性体₅₀(杀死50%寄生虫的药物浓度)值在40至60µM之间，苯并硝唑的作用范围在许多不同的t . cruzi菌株。但只有tp - 1g的锥虫杀灭活性与其对TcAAAP069脯氨酸转运体的抑制作用有关。此外，仅添加2µM的ITP-1G，就会导致元循环发生减少96%，这是昆虫媒介中寄生虫生命周期中必不可少的一步，即从副马鞭毛虫到元循环锥马鞭毛虫的过渡。ITP-1G与TcAAAP069结合的推测也由在网上分子对接技术表明，ITP-1G-TcAAAP069配合物的稳定性高于与天然底物形成的配合物的稳定性。这些结果表明，类似物ITP-1G对脯氨酸运输和寄生虫生长具有较高的抑制作用，完全消除了细胞内脯氨酸水平的增加，并有效地抑制了细胞生成，是一种很有前景的锥虫药物。

Claudio A. Pereira, melissa say
布宜诺斯艾利斯大学医学部，m.m.acdias A. Lanari研究所，
布宜诺斯艾利斯，阿根廷
国家调查委员会Científicas、布宜诺斯艾利斯大学、
巴西化学研究所(IDIM)， Parasitología分子实验室，
布宜诺斯艾利斯，阿根廷

出版

脯氨酸类似物对克氏锥虫脯氨酸转运体的抑制评价。
say M, Fargnoli L, Reigada C, Labadie GR, Pereira CA
生物化学，2017年11月

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