在首次人体试验(FIH)之前对生物制剂进行功能和安全性评估是了解作用方式和安全性概况的关键。我们利用离体全血测定法来评估基于抗体的候选药物的潜力。

治疗性单克隆抗体是为治疗人类疾病而开发的生物药物，如癌症、自身免疫性疾病、炎症性心脏病以及老年疾病。除了治疗效果外，单克隆抗体还会引起意想不到的副作用，例如激活免疫细胞和释放因子，这些因子共同诱导严重的全身免疫激活，称为细胞因子释放综合征(CRS)。受影响的患者会出现寒战、肌肉和关节疼痛、发烧、恶心、呕吐，严重者会出现呼吸困难和器官衰竭。由于这些副作用，例如CRS，所有生物药物在进行FIH试验之前都需要进行安全性测试。

图1所示。说明在循环全血中分析生物药物如何提高临床试验成功的机会。

目前，生物药物的安全性是在动物模型中进行测试，并使用人类血液或选定的血细胞进行基于平板的测定。与动物实验相比，基于标准平板的检测方法的优势在于它们含有人类细胞;然而，缺点是缺乏人体循环血液中存在的一种或几种因素。由于缺乏可能导致副作用的血液因素，降低了这些检测的预测能力，因此开发替代方法至关重要。

改良的钱德勒循环模型是一种全血测定法，历史上用于研究血液与物质的相互作用和相关的免疫反应。在该试验中，血液不断循环，抗凝血剂最少，所有血液因子都是完整的，模拟了人体血液，因此包含了一种免疫反应，这在平板试验装置中是无法模仿的。

在我们小组最近发表的工作中，我们验证了环测定法预测单克隆抗体诱导的副作用(如CRS)的潜力。引起人类CRS的单克隆抗体在环试验中也诱导了CRS样谱，而不引起人类CRS的单克隆抗体在环试验中没有诱导CRS样谱。换句话说，在loop试验中看到的反应类似于用这些单克隆抗体治疗的人类的安全性，支持loop试验作为CRS风险的强大筛选工具的潜力。

单克隆抗体的治疗效果是通过结合靶细胞可产生拮抗、激动、阻断或消耗细胞的净效应。单克隆抗体结合的靶细胞的杀伤可以通过两种主要机制发生，这两种机制在环检测中都是唯一存在的，即抗体依赖性细胞毒性或补体依赖性细胞毒性。通过在环实验中特异性阻断不同的机制，确定了抗体杀死靶细胞的负责机制，这些抗体已知会诱导杀死其靶细胞。

由于可以研究人体血液循环中的所有成分，钱德勒循环模型可以为评估生物药物的安全性和功能提供一种独特而受欢迎的工具。此外，单克隆和多特异性抗体可以在该模型系统中评估细胞结合特性。随着对候选药物的更好了解，选择最佳候选药物成功治疗人类疾病的可能性大大提高。

艾丽卡弗莱彻^1，2，Justyna Leja-Jarblad²，莎拉Mangsbo^1
1药物生物科学系，生命科学实验室，
乌普萨拉大学，瑞典乌普萨拉
²Immuneed AB，乌普萨拉，瑞典

出版

运动中的体外人全血，作为预测免疫疗法首次输注反应和作用机制的工具。
Leja-Jarblad J, mansbo SM, Eltahir M, Lindqvist F, Rieth J, Törnqvist G
Int Immunopharmacol. 2018年1月

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