近年来，大量新型精神活性物质(nps)在欧洲市场上出现。它们的日益扩散已成为全世界公共卫生当局、立法者和临床卫生专家关注和警惕的问题。它们是在实验室中通过对在欧盟注册的现有非法物质的化学结构进行轻微修改而合成的，因此这些nps绕过管制，可以很容易地出售和购买。此外，标准分析毒理学程序无法检测到nps。到2017年底，已经向欧洲药物和药物成瘾监测中心报告了670多种nps，合成卡西酮(SCs)代表了与经典安非他明类似的强效中枢神经系统(CNS)兴奋剂的第二大nps群体。SCs通常作为安非他明、摇头丸和可卡因的“合法”替代品出售。最常被滥用的SCs之一是3,4-亚甲基二氧基戊烷酮(MDPV)，尽管其在市场上存在的时间很短，但已造成数人中毒和死亡。它具有高度亲脂性，能够穿过血脑屏障，因此可以在中枢神经系统中获得高浓度的MDPV。MDPV通过选择性和非常有效地抑制去甲肾上腺素和多巴胺的再摄取，即分别抑制去甲肾上腺素(NET)和多巴胺(DAT)转运体，发挥其精神兴奋作用。目前，关于人体MDPV代谢的数据很少，特别是关于MDPV代谢物诱导的神经毒性的数据较少。在体外和在活的有机体内研究发现3,4-二羟基戊酮(3,4-儿茶酚- pv)是一种主要的MDPV代谢物，也是DAT和NET的有效摄取阻断剂。除了这些化合物对单胺系统的影响外，对大脑中其他分子机制的作用知之甚少。

图1所示。3,4-儿茶酚- pv对线粒体功能的影响。增加3,4-儿茶酚- pv (10-1000 μM)浓度后24和48 h, MTT法获得未分化SH-SY5Y和SH-SY5Y多巴胺能神经元的细胞活力数据。数据以处理过的培养物中活细胞的百分比表示，以各自对照条件下活细胞数为100%，代表平均值±sd。*与对照差异p < 0.05。统计分析采用双因素方差分析和Dunnett检验。

我们研究了3,4-儿茶酚- pv对人SH-SY5Y多巴胺能神经元和未分化的SH-SY5Y神经元细胞的细胞活力、形态和细胞死亡机制的影响。

我们的研究结果表明，在急性暴露(24-48小时)后，3,4-儿茶酚- pv引起两种细胞类型的细胞活力显著的浓度依赖性下降，与未分化的神经元细胞相比，多巴胺能神经元表现出早期敏感性(图1)。该研究还首次使用活细胞分析表明，3,4-儿茶酚- pv不仅诱导两种细胞类型的细胞密度下降，但剩余活细胞的形态学改变，包括细胞质囊泡，典型细胞形状的丧失，随着孵育时间和药物浓度的增加，神经突缩回变得更加明显(图2A)。此外，caspase-3活性的增加，一种与凋亡细胞死亡级联启动相关的“效应”caspase，表明细胞凋亡可能是3,4-儿茶酚- pv处理后这些细胞毒性机制的一个重要过程(图2B)。

总之，这些发现证明了3,4-儿茶酚- pv对人源性神经细胞系(SH-SY5Y)的细胞毒性，无论是分化的还是未分化的，这表明该代谢物可能参与了合成MDPV卡西酮诱导的毒性。

此外，这些结果表明，随着时间的推移，细胞对3,4-儿茶酚- pv的敏感性不同:暴露24小时后，分化细胞的敏感性更高，而暴露48小时后，未分化细胞的敏感性更高。因此可以想象，多巴胺能系统可能是急性3,4-儿茶酚- pv神经毒性的一个主要靶点。该研究还证明，考虑到死后脑中母体化合物MDPV的水平(3.4-8 μM)，能够诱导神经毒性的3,4-儿茶酚- pv (10-500 μM)的临界浓度可能与死后脑中检测到的3,4-儿茶酚- pv (10-500 μM)有关。

图2所示。A) 3,4-儿茶酚- pv对活细胞形态的影响。未分化神经元SHSY5Y细胞和SH-SY5Y多巴胺能神经元暴露于3,4- cathechl - pv后24和48 h的代表性相对比图。
观察到细胞密度下降，剩余活细胞与明显的形态学变化相关，如:典型细胞形状的丧失(黄色箭头所示);绿松石箭头表示胞质囊泡，橙色箭头表示神经突缩回。比例尺100 μm
B) 3,4-儿茶酚- pv对caspase-3活性的影响:对暴露于3,4-儿茶酚- pv 48 h的未分化神经元细胞和多巴胺能神经元进行评价。数据以吸光度表示，代表平均值±sd *p < 0.05，采用双因素方差分析，并进行Dunnett检验。

人类神经元细胞(SH-SY5Y)模型是一种潜在的基于细胞的预测模型在体外系统，允许澄清sc及其代谢物的毒理学特征和神经毒性机制，考虑到使用这些NPS及其持续投放市场对人类健康的影响。

特蕾莎修女Coccini，Uliana De Simone
临床和实验毒理学实验室，毒物控制中心和国家毒理学信息中心，毒理学单位，ICS Maugeri SpA - Benefit Corporation, IRCCS Pavia, Pavia，意大利

出版

3,4-儿茶酚- pv(一种主要MDPV代谢物)对人多巴胺能SH-SY5Y细胞的细胞毒性作用
陈建军，陈建军，李建军，等
2019年1月

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