氯菊酯(PERM)是一种拟除虫菊酯类农药，广泛用于农业作物保护，一般主要用作驱虫。它也是许多治疗皮肤病(如疥疮)或人类寄生虫的药膏的成分。许多研究表明，水果和蔬菜中存在PERM，其后果是，通过食物链，人类和动物也会无意识地接触到这种农药。事实上，人们的尿液中存在拟除虫菊酯类杀虫剂的主要代谢物3-苯氧苯甲酸(3-PBA)，这证实了人们对PERM的暴露。尽管PERM对哺乳动物的毒性一直被认为很低，但荟萃分析强调了农药暴露与帕金森病(PD)发病之间的相关性。

图1所示。新生儿接触氯菊酯农药的长期影响。

在新生儿时期暴露于PERM的大鼠会发展为进行性帕金森样疾病。多巴胺能系统受损，氧化应激和促炎产生增加已被证明。最后但并非最不重要的是，最近的研究表明，新生儿接触PERM具有代际效应。

为了描述与新生儿暴露于PERM的长期影响相关的分子机制，研究了Nurr1，一种属于孤儿核受体家族的转录因子，该转录因子是多巴胺神经传递相关基因的调节所必需的在活的有机体内和在网上．为在活的有机体内研究中，我们在新生期给大鼠以接近NOAEL剂量的PERM处理14天，并收集不同年龄动物的纹状体。我们观察到PERM在处理大鼠纹状体中蓄积，而代谢物3-PBA仅在24h内存在。由于PERM相对于3-PBA的亲脂性更强，这种不同的行为表明PERM可以穿过血脑屏障并在大脑中积累。PERM在脑内的积累和农药对Nurr1表达的长期影响可能与表观遗传机制有关。我们的研究结果显示，在青少年、成年和老年大鼠中，Nurr1启动子甲基化没有任何变化，这证实了我们的动物模型纹状体中Nurr1启动子甲基化与Nurr1基因表达之间没有直接关联，并表明其他遗传和表观遗传机制是导致多巴胺减少的原因。然而，我们检测到青春期处理大鼠纹状体中DNMT1、DNMT3a、酪氨酸羟化酶、单体和聚集的a-synuclein蛋白水平增加，这表明相关变化发生在生命的第一阶段，PERM激活dnmt表达并增加TH表达，可能是为了抵消PERM诱导的Nurr1蛋白的增加(图1)。

图2所示。硅结果概述:PERM及其代谢物3-PBA的亲和力结合位点，表明与Nurr1的强结合。

在网上研究证实PERM与Nurr1直接结合。通过计算分析，我们观察到PERM在Nurr1蛋白上的不同结合位点，这些结合位点比3-PBA更稳定。这些分析证实了农药在脑内积累过程中PERM对多巴胺能神经元通路的额外干扰及其在帕金森病发展中的危险因素作用(图2)。

罗西塔Gabbianelli
意大利卡梅里诺大学药学院分子生物学单元

出版

通过体内和计算机研究确定大鼠早期接触氯菊酯后Nurr1调节的相关机制。
Fedeli D, Montani M, Bordoni L, Galeazzi R, Nasuti C, correia - s L, Domingues VF, Jayant M, Brahmachari V, Massaccesi L, Laudadio E, Gabbianelli R
2017年1月6日

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