脊髓性肌萎缩症(SMA)是婴儿死亡最常见的遗传原因。它是由基因突变或基因缺失引起的SMN1该基因为运动神经元的存活(SMN)蛋白编码。SMN在mrna前成熟过程中具有重要作用。这种疾病的发展遵循神经肌肉损伤的模式，其中一些肌肉群比其他肌肉群更受影响，而少数肌肉群则完全不受影响。然而，这种选择性脆弱性的基础是未知的。

图1所示。对照和SMA小鼠低、高易损肌运动神经末梢突触肽含量。在对照中，在P9，两种亚型在低易损肌肉中共表达，但在高易损肌肉中仅检测到Syt2。在SMA小鼠中，Syt2在所有肌肉中都减少，但在易损肌肉的末端减少。Syt1和Syt2水平由任意的拷贝数按照其表达的相对比例表示。

在小鼠SMA模型中，某些肌肉的运动神经末梢的诱发神经递质释放减少，但在其他肌肉中则正常。我们采用电生理和定量免疫荧光的方法，通过比较对照组和SMA高易感组的突触后反应和突触前蛋白的水平，探讨了这种损伤可能的分子决定因素。腹横，腹内斜肌)和低易受伤害(提耳长肌(隔膜)肌肉。

我们发现，在出生后第9天，与对照组相比，在SMA运动神经末梢，尤其是在更脆弱的肌肉中，成熟运动神经元、抑制性中间神经元和Held的神经递质释放钙传感器synaptotagmin 2 (Syt2)的表达水平大幅下降，尤其是在更脆弱的肌肉中(图1)。此外，Syt1(前脑神经元中主要的快速钙传感器)的表达水平与肌肉易感性呈负相关(图1)。这些结果表明，这两种亚型在SMA易损肌肉中的含量都特别低(图1)。此外，与Syt1和Syt2相互作用的突触蛋白，即突触囊泡蛋白2 (SV2) B，也与SMA神经末梢的肌肉易损成正比减少，但与syntaxin 1B和synaptotagmin 7无关。

通过研究Syt2和Syt1在不同年龄的表达，我们发现它们是受发育调控的。Syt1存在于胚胎期，Syt1和Syt2共存于出生后成熟期，Syt2在成熟期表达。值得注意的是，Syt1的生理下调在更脆弱的肌肉的神经末梢更快(图2)。这些发现表明，SMA末梢Syt2的降低并没有被突触中的Syt1所补偿成熟的更早。

突触塔敏蛋白缺陷的功能后果是什么?Syt1和Syt2参与囊泡对接、位置启动和内吞作用，Syt1和Syt2敲除时突触同步传递严重受损。事实上，电生理记录中SMA神经肌肉突触的突触改变与syt2缺陷小鼠的功能表型相当。

图2所示。运动神经末梢钙传感器的生理性产后调节。在产后成熟过程中，Syt1和Syt2的表达被反向调控。在受影响较小的SMA肌肉中，Syt1的下调比高易损肌肉慢。

因此，我们的研究表明，部分肌肉中Syt1的快速生理性降低和Syt2的病理降低是肌肉选择性易感性的重要分子决定因素，并在很大程度上解释了SMA疾病小鼠模型中神经肌肉连接处的功能缺陷。

Tejero R, Lopez-Manzaneda M, Arumugam S, Tabares L
北京医科大学医学院医学生理与生物物理系
塞维利亚大学，塞维利亚，西班牙

出版

突触肽-2和-1与脊髓性肌萎缩症的神经传递损伤和易感性有关。
Tejero R, Lopez-Manzaneda M, Arumugam S, Tabares L
2016年11月1日

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