自噬(自食)是正常细胞用来保持“干净的房子”的过程。它能降解异常或受损的蛋白质和细胞器，帮助抵抗感染，并在禁食或锻炼期间提供能量。自噬除了在正常生理条件下发挥作用外，还在癌症等疾病中发挥作用。虽然自噬在癌症中的具体作用是复杂的，但它被认为有助于通过减少细胞中氧化应激和DNA损伤的潜在来源来防止肿瘤的形成。然而，在某些情况下，自噬也可能通过帮助燃料细胞生长来促进肿瘤进展。

HER2是一个在乳腺癌发展中起重要作用的基因。大约20%的乳腺癌患者有基因的扩增(多个拷贝)HER2这种扩增导致HER2蛋白的大量产生。HER2参与细胞生长和增殖，其过量产生使细胞以不受控制的方式生长和增殖。过度产生HER2的乳腺癌被归类为HER2阳性(HER2+)，并使用阻断HER2活性的药物进行治疗。然而，这种疗法通常有限制速率的不良副作用;随着时间的推移，许多患者会产生耐药性;它们的疗效在转移性癌症的情况下是有限的。因此，需要新的、改进的治疗方法。

图1所示。

我们发现HER2与Beclin 1结合，Beclin 1是自噬和抑制肿瘤生长所必需的蛋白质，并且HER2使HER2+乳腺癌细胞的自噬失活。因此，我们假设her2介导的自噬阻断可能有利于肿瘤生长，因此，自噬激活可能有助于防止肿瘤形成和/或肿瘤生长。我们使用遗传和药理学方法验证了这一假设。我们在一个基因工程小鼠模型中评估了肿瘤的形成，该模型由于Beclin 1的敲入突变而使其无法与其抑制剂Bcl-2结合，从而导致基础自噬水平升高。当这些小鼠与乳腺中过表达HER2的小鼠杂交时，这些小鼠不会发生乳腺肿瘤，通常在6个月左右发生肿瘤。这些发现表明，增加自噬活性可以防止肿瘤的形成。

为了更直接地检验这一点，我们还测试了一种在HER2阳性乳腺肿瘤细胞中激活自噬的化合物(Tat-Beclin 1)。Tat-Beclin 1是一种已知可以诱导自噬的肽在体外和在活的有机体内在某种程度上需要Beclin 1和下游自噬机制。我们发现Tat-Beclin 1激活自噬在体外并破坏HER2- beclin - 1的结合。我们证实了这些结果在活的有机体内HER2+乳腺癌细胞注入小鼠乳腺形成的异种移植物。使用Tat-Beclin 1，而不是对照肽，也能诱导异种移植物的自噬，并破坏HER2-Beclin 1复合物。它诱导了一个独特的转录谱，不同于用拉帕替尼(临床使用的一种HER2酪氨酸激酶抑制剂)治疗的HER2+肿瘤，最重要的是，at- beclin 1有效地抑制肿瘤生长，与拉帕替尼一样有效。

因此，我们的研究结果表明，自噬是治疗某些类型癌症的潜在途径，无论是单独治疗还是与其他疗法联合治疗。Tat-Beclin 1可能比其他治疗方法有优势，因为它直接靶向自噬而不影响其他途径，因此与细胞毒性化疗药物相比，副作用可能更小。此外，它在啮齿类动物中耐受性良好，并已被证明对几种疾病的小鼠模型有益，包括传染病、心脏和骨骼疾病以及轴索损伤。综上所述，我们的数据表明，激活自噬和/或破坏HER2/Beclin 1复合物可能是一种有效且安全的抑制HER2+肿瘤生长的治疗方法(图1)。

西尔维亚Vega-Rubin-de-Celis^1，2，贝丝·莱文^1、3、4
1内学部自噬研究中心官方manbetx手机版
²细胞生物系
^3.霍华德休斯医学院
⁴微生物学系
德克萨斯大学西南医学中心，达拉斯，德克萨斯州，美国

出版

自噬增加可阻断her2介导的乳腺肿瘤发生。
Vega-Rubín-de-Celis S，邹忠，Fernández ÁF，慈波，金敏，肖刚，谢勇，莱文B
中国科学院学报2018年4月17日

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