病毒在起作用让我们假设你是一种病毒，刚刚感染了一个人(病人)的一个细胞(宿主细胞)。你恶毒的目的是什么?你想要尽可能多地复制自己，以便感染同一病人的其他细胞，然后感染其他个体的类似细胞。你有合适的工具吗?不，你只需要把你的基因组放入宿主细胞。幸运的是，HOST CELL有工具，您必须告诉HOST CELL应该以高优先级执行哪些操作。所以你说“请阅读我的购物清单”。温顺的细胞读取病毒基因组并将信息翻译成酶，而酶是病毒繁殖的主力。其中一种酶是负责复制购物清单(基因组)的病毒聚合酶。这个循环现在是封闭的:购物清单和病毒物质的生产不断地进行，直到宿主细胞无法再将其保存在体内。 Once outside the HOST CELL, the army of virus clones infects other cells and, subsequently, other patients.

病毒聚合酶复制病毒基因组病毒聚合酶有(I)结合核苷酸，(II)识别它们(ATP, CTP, GTP或UTP)和(III)在与模板基因组序列(UTP, GTP, CTP或ATP)互补的生长链中一个核苷酸接一个核苷酸地连接它们。这些核苷酸组成部分是宿主细胞的一部分。在这三个阶段，病毒聚合酶可以通过使用核苷酸类似物或简单的药物来欺骗。例如，一种药物被错误地结合、识别和结合，就像一个“真正的”核苷酸，但在附着过程中缺乏与下一个核苷酸连接的能力。因此，生长链停止生长，不能完整地形成一个新的、功能性的病毒基因组。然而，首先，任何药物，无论其抗病毒活性如何，都必须与聚合酶结合。只要聚合酶的结合位点被类似于a的核苷酸占据，该位点就不能用于天然核苷酸的结合。因此，病毒聚合酶被抑制以产生正常数量的完整病毒基因组，病毒繁殖减少。

埃博拉病毒聚合酶(Epol)的核苷酸/药物结合Epol的序列已确定，但其三维结构尚不清楚。结合核苷酸和/或药物的是Epol结构，而不是它的序列。因此，我们基于不同病毒聚合酶结构的相似性极大地促进了相同的酶活性——核苷酸的结合、识别和聚合——的概念，构建了Epol结构的3d模型。此外，我们将药物的3d结构编辑成可用于天然核苷酸的生物活性构象。既然我们掌握了这些结构，我们就可以用核苷酸和/或药物构建Epol复合物，这一计算机过程被称为对接。随后，我们可以测量配合物组分之间的结合强度(相互作用能或亲和力)，这是选择最稳定(Top 1)配合物的工具。相互作用能的低(或高负)值反映了配合物中伙伴的高亲和力。现在我们开始工作了:选择能够显著降低Epol与天然核苷酸结合强度的药物或药物组合。

天然核苷酸与携带两种不同核苷酸类似物的埃博拉病毒聚合酶复合物的总相互作用能值。加粗的数字表示核苷酸的相互作用能值比抑制剂低1千卡/摩尔以上。

让我们看一下这个数字。在灰色中，你看到Epol的一部分带有黄色的球棒螺旋，标志着核苷酸结合位点。所有四种天然核苷酸都在黄色标记的“左侧”与Epol结合(图中为药物favipiravir)。对接药物而不是核苷酸表明一些药物倾向于“左手”边，而其他药物则倾向于黄色标记的“右手”边(图中为替诺福韦)。让我们首先研究一下，单药——停靠在左侧或右侧——是否会显著减少Epol与天然核苷酸之间的结合。令人惊讶的是，四种天然核苷酸结合在与药物偏好相反的一侧:药物左手边- >核苷酸右手边，反之亦然:药物右手边- >核苷酸左手边。没有观察到Epol与核苷酸之间的结合亲和力显著降低。显然，单核苷酸类似物的存在不足以抑制核苷酸结合。药物组合可能呈现出更强大的抑制策略，一个在左手边，另一个在右手边。

的确，探戈需要两个人一起跳，但这种组合并不是同样有效的。看一下表格最下面的三行。ATP、CTP、GTP或UTP的结合值大多在-8 ~ -11之间，接近无药物存在时的值。相比之下，在两种药物存在的情况下，前3行对核苷酸结合的亲和力值显着降低(约为-5至-8)。

总之，如果你想通过药物管理来抑制埃博拉病毒聚合酶，从而减少埃博拉病毒的传播，那么一个有根据的猜测是尝试前3种核苷酸组合，而不是最后3种核苷酸组合。

Formijn van Hemert
北京医科大学医学微生物学系实验病毒学实验室
阿姆斯特丹感染和免疫中心(CINIMA)，学术医学中心，
阿姆斯特丹大学，荷兰阿姆斯特丹

出版

经批准的核苷酸类似物的特定组合对埃博拉病毒RNA聚合酶抑制的计算机预测。
张建军，张建军，张建军，等
中华临床医学杂志。2015年12月

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