癌症的治疗包括放射治疗和/或化疗，从而在DNA中产生大量病变。由于癌细胞修复DNA损伤的能力降低，无法减缓增殖，这种治疗优先导致肿瘤细胞死亡。然而，遇到的一个主要问题是癌症在治疗后复发，随后患者死亡。这是抗性机制存在的基础，其起源尚不清楚。最近，肿瘤中存在的特殊细胞类型，也被称为癌症干细胞，已经被提出来解释对治疗的抵抗。众所周知，这些细胞显示出与胚胎细胞相似的特征，这些特征是发育早期的特征。有趣的是，早期胚胎表现出与癌症干细胞相似的特征，即它们对多种DNA损伤剂具有抵抗力。

高Rad18丰度诱导的DNA损伤抗性示意图。上面板。在发育过程中，Rad18丰度降低，细胞失去抵抗DNA损伤处理的能力。较低的面板。Rad18在胶质母细胞瘤癌症干细胞(红细胞)中的表达增加有助于抵抗涉及DNA损伤剂的治疗。

我们一直对探索脊椎动物爪蛙早期胚胎中的DNA损伤反应很感兴趣非洲爪蟾蜍光滑的。我们早就发现了这一点非洲爪蟾蜍胚胎对DNA损伤有抵抗力，因为它们有很高的承受能力。在这样做的过程中，即使存在DNA损伤，胚胎细胞也会继续分裂，并可能积累遗传改变，也就是所谓的突变。顺便提一下，这些发现为进化提供了一个新的视角，因为它表明早期胚胎可能积累突变，这可能有助于每个个体生物的多样性。如果这一机制被证明也适用于人类，它就可以解释在人群中观察到的每个个体的癌症易感性的多样性。我们已经证明，胚胎增强DNA损伤耐受性的能力依赖于对DNA损伤耐受性的主要调节蛋白，即Rad18泛素连接酶。早期胚胎中高丰度的Rad18通过促进存在DNA损伤的增殖来耐受DNA损伤。我们还表明，在人造高水平Rad18的人类细胞中也是如此。最后，我们观察到Rad18在从脑癌或胶质母细胞瘤患者分离的癌症干细胞中高水平表达。这是最具侵略性的癌症之一，因为它对治疗药物(DNA损伤剂)表现出非凡的耐药性，如果不治疗，其预期寿命约为4个月。我们观察到，减少胶质母细胞瘤中Rad18的丰度使这种癌症对治疗药物顺铂敏感。 These findings make of Rad18 a novel target for the treatment of glioblastoma to the therapy. In conclusion, our findings open a new avenue in studying the molecular bases of therapeutic resistance of cancer stem cells and propose the DNA damage tolerance system as a promising target to sensitize cancers resistant to the therapy.

出版

RAD18是抑制爪蟾胚胎紫外线依赖性DNA损伤检查点的母体限制因子。
Kermi C, Prieto S, van der Laan S, Tsanov N, Recolin B, urocoste, Delisle MB, Maiorano D。
2015年8月10日

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