登革热病毒(DENV)可能是热带和亚热带地区最相关的病毒性病原体之一。世界卫生组织(世卫组织)的一份报告表明，DENV相关感染在过去50年中增加了30倍。DENV以四种不同的血清学人群传播，每年有5000万至1亿人受到DENV的影响，25亿人生活在危险地区。许多高危人群与评估该病毒的影响高度相关，因为登革热出血热和登革休克综合征等登革病毒相关感染的死亡率可能高达2.5%。

图1所示。红色为登革病毒NS3蛋白酶，青色为其NS2b辅因子。使用机器学习方法表征蛋白质复合体中的新位点，作为针对所有四种血清型登革热病毒的药物的易感靶点或锚点。

自2015年11月以来，有一种疫苗可用于预防DENV感染。然而，目前还没有抗病毒药物可用于DENV感染的治疗。许多专家指出，抗病毒药物可能有助于控制儿童和老年人等弱势群体的感染。此外，它可能有利于减缓登革热病毒的传播和治疗重症病例。在过去的十年中，人们已经努力发现新的DENV抑制剂，但收效甚微，部分原因是用于指导抗病毒药物开发的已知靶点在发现过程中面临不同的挑战。

登革热病毒与寨卡病毒和西尼罗河病毒一样，属于黄病毒属。作为其生命周期的一部分，它产生一种单一蛋白质(多蛋白)，这种蛋白质在裂解后产生在受感染细胞内完成其功能和组装新病毒所需的所有病毒蛋白质。切割是病毒生成功能蛋白的必要条件。病毒Ns2b-NS3蛋白酶复合物和宿主细胞酶监督多蛋白的切割。因此，DENV Ns2b-NS3蛋白酶是指导药物发现过程的优秀候选者。

在基于结构的药物设计中，需要一个已知的靶标来指导发现过程。然而，仅仅知道目标的三维结构是不够的，在这种情况下，是蛋白质。了解具有功能相关性的特定残基对于发现可以结合它们的分子至关重要。以Ns2b-NS3蛋白酶为例，已知的功能相关残基很少，而且它们都与活性位点直接相关，因此与酶的催化作用有关。许多作者指出，由于活性位点的性质，很难开发出合适的药物。在这种情况下，我们的团队决定使用计算方法在DENV Ns2b-NS3蛋白酶中发现新的功能相关残基，从而指导药物发现过程。

在这种情况下，我们描述了一个逐步建立机器学习算法的过程，该算法能够识别DENV Ns2b-NS3蛋白酶中新的功能相关残基。我们用已发表的实验数据和不同的基于残基的分子描述符(计算计算)来输入我们的算法。值得注意的是，其中一些分子描述符是通过其他公开的机器学习方法获得的。此外，这项工作中描述的方法实际上可以应用于任何生物系统。因此，我们确定了一些聚集在蛋白酶活性位点外的残基。这些残基可能有助于指导Ns2b-NS3蛋白酶的非竞争性抑制剂的开发，因此可能成为治疗DENV感染的潜在药物。在活性位点外寻找功能相关位点是有意义的，因为DENV非结构蛋白具有不同的非规范作用，不同于它们与病毒周期直接相关的催化功能。

Daniel Aguilera-Pesantes, Miguel A. Mendez
基多旧金山大学模拟计算研究所，厄瓜多尔

出版

登革病毒ns2b - ns3蛋白酶关键残基的发现:抗病毒抑制剂设计的新结合位点
阿圭拉-佩斯特斯D，罗巴约LE, msamendez PE，莫洛卡纳D，马雷罗-庞塞Y，托雷斯FJ, msamendez M
生物化学，生物物理，2017年10月28日

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