细胞武士是如何与自闭症联系起来的
在细胞内部,一个高度动态和不断变化的细胞骨架网络决定细胞的形状(永久的或临时的),驱动细胞的运动(细胞内或在基质上),帮助细胞分裂和子细胞中染色体的分离,并支持细胞的延伸,如纤毛和鞭毛。一种类型的细胞骨架,称为微管(MTs)的中空无支链聚合物管,具有化学性质和相互作用的蛋白质伙伴,通过调节自身的生长和收缩来实现细胞骨架的可塑性。
在90年代早期,一种被命名为Katanin的酶,以强大的日本武士武士(katana)的剑命名,被证明可以结合和切断细胞MT .由Katanin活性产生的较短的MT片段,被用作产生新的或改造现有细胞结构的种子。Katanins与其他MT切断蛋白Spastins和Fidgetins一起,对细胞和发育过程至关重要,例如神经元轴突和感觉或运动纤毛的形成,以及有丝分裂和减数分裂纺锤体的组装。事实上,我们之前描述了一种katanin样蛋白KATNAL2,它是一种多任务蛋白,参与影响小鼠细胞内MT动力学、细胞分裂、纤毛发生和中心粒数量的重要过程。此外,我们发现KATNAL2的活性通过调节MT乙酰化影响细胞周期进程,从而深刻影响细胞大小Katnal2是沉默。
KATNAL2引起了人们的强烈兴趣,不仅是因为它在细胞生理学上的明显意义;几项涉及大量家庭的测序研究发现新创基因突变KATNAL2基因是散发性自闭症的真正危险因素。自闭症谱系障碍,虽然由社会沟通改变、语言不灵活和重复的感觉运动行为等症状明确定义,但包括广泛的精神病理和损伤。目前的共识认为自闭症是一种普遍的神经发育疾病,因为异常影响了神经系统功能的一些最基本方面。
KATNAL2与自闭症的联系激发了我们目前的研究,我们利用最新的基因组编辑技术CRISPR-Cas9的力量,研究在没有KATNAL2的情况下,整个生物体在胚胎发育过程中会发生什么katnal2表达式。我们用的是二倍体青蛙非洲爪蟾蜍tropicali年代;的非洲爪蟾蜍胚胎/蝌蚪是研究脊椎动物神经发生和发育的一个多产的模型。我们鉴定了两个Katnal2蛋白X.tropicalis发现它们主要在发育中的神经系统中表达,尤其在高度纤毛组织中表达丰富,如背中胚层、胃顶板、底板、脑端脑室、表皮、肾口(肾脏)、耳囊(内耳)和咽弓(图1A)。在细胞中,Katnal2定位于中心粒、有丝分裂纺锤体和纤毛轴突及其基体(图1B1-B3)。基因编辑katnal2或使用翻译阻断型morpholinos对神经发生有显著影响,影响囊胚闭合、神经管闭合和抑制神经嵴细胞迁移。引人注目的是,katnal2敲除导致脑体积缩小,尤其是在脑端区,并伴有心室区祖细胞数量的显著减少(图2)。器官发生也受到影响:身体前后轴长度减少,眼睛大小、色素沉着和颅软骨也减少。胚胎常出现水肿,提示肾功能衰竭。靶向多纤毛细胞纤毛减少,纤毛减少的细胞纤毛变短,并表现出异常的基底行为和顶端肌动蛋白形成(图11 - c5)。
观察到Katnal2功能丧失后对神经系统发育和脑大小控制的影响是严重的,结合多纤体细胞中顶端肌动蛋白组织的缺陷,表明Katnal2在Wnt/平面细胞极性(PCP)依赖过程的调节中起作用。Katnal2的MT切断功能有助于稳定PCP复合物形成所需的亚根尖MT的形成、组织或维持。因此,Katnal2在神经系统中的作用可以反映其在极性和定向细胞分裂中的功能,特别是考虑到它在远端脑祖细胞的中心粒和有丝分裂纺锤体中的定位。另外,Katnal2可能通过纤毛信号传导或细胞周期调节的间接作用影响细胞增殖。Katnal2在有丝分裂后过程(如轴突生长和分化神经元的迁移)中的潜在作用也是合理的。我们的研究证明了我们的方法在试图破译神经发育疾病的分子机制方面的力量。
海伦Willsey1,彼得Walentek2,Niovi Santama3.
1加州大学旧金山分校,美国
2弗莱堡大学,德国
3.塞浦路斯大学,塞浦路斯
出版
katanin样蛋白Katnal2是爪蟾胚胎纤毛发生和大脑发育所必需的。
Willsey HR, Walentek P, Exner CRT, Xu Y, Lane AB, Harland RM, Heald R, Santama N
2018年10月15日
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