结核病是单一病原体导致人类死亡的主要原因。结核分枝杆菌结核分枝杆菌是结核病的病原体，每年造成数百万新病例。结核是一种古老的疾病，结核杆菌对人体的适应性很强。当结核分枝杆菌感染新宿主时，在绝大多数情况下，它会形成潜伏感染。据估计，大约有三分之一的人口感染了结核分枝杆菌，构成了该疾病的巨大储存库。潜伏感染期间，结核分枝杆菌驻留在肉芽肿病变中，处于一种称为休眠的非复制状态。这种形式对恶劣环境具有很强的抵抗力，包括低氧张力，营养饥饿，高一氧化氮水平，抗结核药物。一个共同的在体外研究结核分枝杆菌休眠生理和基因表达的模型是Wayne模型，该模型是将结核分枝杆菌培养物培养在盖紧的试管中(见图1)，因为低氧浓度是主要的休眠诱导剂。

图1所示。Wayne模型培养的结核分枝杆菌的4种基因表达模式(插入图)。

在这种培养模式中，结核分枝杆菌经历了最初的复制阶段，当缺氧条件建立时，接着是生长停滞(非复制持久性阶段1,NRP-1)，最后，当氧张力变得非常低时，进入NRP-2阶段。我们研究了一组结核分枝杆菌基因在不同休眠阶段的表达，描绘了四种主要的转录模式(图1)。在检查的40天内，许多基因保持不变(K)，包括一般转录因子和代谢，表明尽管没有复制，但仍处于活跃的代谢状态。一组被称为休眠调节(Dor)的基因在休眠早期被高度上调。在这些基因中，Dor转录调节因子具有调节作用devRa-晶体蛋白(acr(一种高度表达的热休克基因，在蛋白质稳定中起作用)，一种负责细胞内脂质积累的甘油三酯合成酶。第二组更广泛的基因在NRP-2阶段被上调，即所谓的持久缺氧反应(EHR)。最后，在生长细菌(Early)中高度表达的基因，如编码常见抗原Esat-6和Ag85B的基因，在休眠期间被下调。

图2所示。O2或NO3-诱导休眠Mtb的呼吸作用

尽管休眠是一种静止状态，但我们发现休眠的结核分枝杆菌对重新激活呼吸的刺激反应非常快。我们使用了两种方法来证明这一点(图2)。首先，打开管盖让氧气在后期Wayne培养的培养基中扩散后，转录在氧气暴露后一小时内被激活，特别是那些负责一般转录、复制(dnaA和ftsZ)，以及重新激活(rpf基因)。因此，恢复复制的速度非常快，时间间隔非常短。众所周知，在缺氧的情况下，结核杆菌使用NO_3.^{- - - - - -}作为厌氧呼吸的最终电子受体。所以我们用注射器将硝酸盐添加到后期厌氧培养物中以避免在培养物中引入氧气。在这些条件下，硝酸盐强烈激活许多基因的转录，如esat-6,acr,icl,fad26，特别是，娜戈硝酸还原酶。

总的来说，我们发现休眠表型的转换包括涉及表达和代谢的基因的巨大重排，但是允许呼吸和生长增加的条件模仿发生的情况，例如当宿主免疫系统减弱时，迅速激活类似于从潜伏感染到活动性结核病的再激活过程中观察到的细胞分裂程序。

刘建军，刘建军，刘建军
意大利，罗马，高等卫生学院

出版

结核分枝杆菌在缺氧诱导休眠和复苏后不同阶段的基因表达。
刘建军，刘建军，刘建军，刘建军，刘建军
微生物学杂志，2016年8月

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