我们生活的方方面面几乎都随着时间的推移而变化:我们每天早上醒来，晚上睡觉，在大约同一时间感到饥饿。这被称为昼夜节律;一个由生物钟调节的大约24小时的周期，这是身体每个细胞中基因和蛋白质之间的相互作用。生物钟调节许多生理过程，如体温、新陈代谢和激素分泌。包括阳光和温度在内的各种环境因素都会影响生物钟。因此，生物钟可能会受到现代生活方式变化的干扰，比如轮班工作或长途飞行，这反过来又会导致睡眠或代谢紊乱。因此，了解生物钟是如何工作的以及它是如何影响我们的生理的，对于理解和找到治疗这些疾病的方法至关重要。

我们之前发现了一种名为KL001的小分子化合物，它与CRY蛋白结合，CRY蛋白是生物钟的重要组成部分。KL001阻止了CRY的降解，并减缓了生物钟的速度。在这项研究中，我们开发了KL001的衍生物，以了解小分子的哪些部分有效地控制生物钟。对化合物的生物活性进行了测试，并以cry结合的KL001的三维结构为模板建立了模型。用这种方法，在原子水平上考察了小分子的构效关系。通过这种方法，我们能够理解cry作用化合物的结构基础:小分子的哪些部分可以被修改以使其更有效，例如，在某些方向上使其更大或更小。此外，该模型还解释了为什么某些化合物没有效果。最终，我们发现了十倍强效的衍生物KL044。利用这些信息将使我们能够用计算机虚拟地筛选相对较大的化合物集合，并在实验室中测试最有效的分子。

通过有机合成、生物筛选和计算建模的结合，我们能够找到迄今为止最有效的cry作用分子。这些知识将指导我们寻找更有效的分子，这将有可能导致发现治疗生物钟相关疾病的新药。

出版

小分子隐花色素稳定衍生物作为生物钟调节剂的研究进展。
李建伟，田浩塔，库马尔，金乃杰，李志强，李志强
ChemMedChem。2015年9月

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