线虫的遗传雌性秀丽隐杆线虫最初产生30-40个卵母细胞，这些卵母细胞聚集在两个u形的性腺臂中，之后卵母细胞的产生停止，直到遇到雄性。卵母细胞积累被认为是精子缺乏的信号，它引发了一种反馈，阻止了种系干细胞的增殖和新卵母细胞的产生。只有在雄性相遇和交配之后，生殖系干细胞的增殖和卵母细胞的产生才会恢复。有趣的是，遗传了生长生殖系肿瘤的倾向并积累了卵母细胞的女性，只要不与男性交配，就不会因为反馈信号而患上这些肿瘤。

图1所示。秀丽隐杆线虫的年轻未交配遗传雌性在两个性腺臂的每一个中积累未受精的卵母细胞(矩形)。卵母细胞积聚被认为是精子(黑点)缺失的信号，它会反馈阻止种系干细胞的增殖和分化，从而阻止新的卵母细胞的产生。这种卵母细胞积累反馈有效地阻断了易感动物种系肿瘤的生长。一旦这种易患肿瘤的年轻雌性与雄性交配，卵母细胞的积累就会减少，反馈作用就会失效，让种系肿瘤自由生长。如果在两条性腺臂中的一条上微注射油膜(蓝色)，这将阻止精子在交配时接触到性腺臂中的卵母细胞，从而特异性地减轻未受保护的臂中的卵母细胞积聚。在这些条件下，只有未受保护的生殖腺臂会产生生殖系肿瘤(橙色)，这意味着反馈不会扩散到其他生殖腺臂，而且这些线虫体内的生殖系干细胞增殖受到局部控制。

另一方面，生殖系干细胞的增殖和卵母细胞的产生总是依赖于胰岛素信号，而胰岛素信号是由食物摄入激活的。也就是说，食物摄入系统地激活动物体内的胰岛素信号，反过来，通过刺激动物体内细胞对营养物质的吸收来促进细胞的生长和增殖。因此，与积累卵母细胞的女性类似，胰岛素抵抗突变体可以防止生殖系肿瘤。

图2所示。体内机制监测分化干细胞后代的过度积累，并反馈局部阻断系统分布的生长因子对其来源干细胞的增殖刺激作用。

这种情况提出的一个关键问题是，如果卵母细胞积累只发生在两个性腺臂中的一个臂上会发生什么:反馈信号是只在这只臂上阻止生殖系干细胞增殖，还是在另一只臂上也会阻止?换句话说，卵母细胞的积累能否局部抵消刺激增殖的胰岛素信号?线虫避孕就是为了回答这个问题而发明的，在允许雌性与雄性交配之前，将一个微小的油滴微注射到两条生殖腺臂之一的精囊中(图1)。油滴的作用就像一个隔膜，防止精子仅在注射的生殖腺臂中接触到积累的卵母细胞。有趣的是，这使得卵母细胞积累反馈在避孕保护的性腺臂中特异性激活，仍然局部阻断生殖系肿瘤生长，而生殖系干细胞增殖恢复，生殖系肿瘤在未保护的性腺臂中发展(图1)。因此，卵母细胞积累不影响整个动物对胰岛素信号的反应，而是局部作用于积累的卵母细胞起源的干细胞群。

这个概念很重要，因为它表明干细胞群，以及肿瘤生长，可以局部调节在活的有机体内。事实上，尽管一些显著影响干细胞活动的生长因子在系统水平上受到调节，但它们对干细胞的最终影响在每个干细胞群体中并不相同，因为它是由产生分化的干细胞后代的需要而局部细化的(图2)。我们可能能够通过生长抑制药物特异性地靶向组织或部分组织来局部抑制肿瘤生长，从而减轻目前全身抗癌治疗的大部分副作用。

帕特里克主人
免疫学和癌症研究所
蒙特里萨大学
蒙特利尔，加拿大

出版

DAF-18/PTEN局部拮抗胰岛素信号，将生殖系干细胞增殖偶联到秀丽隐杆线虫的卵母细胞需求。
Narbonne P, Maddox PS, labb JC
2015年12月15日

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