肝脏是最大的组织之一，它有能力在刺激下自我再生。肝脏也执行各种复杂的功能，支持身体稳态，包括解毒和向血液提供必需的分子。肝功能紊乱是肝癌和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)等严重疾病的主要特征之一。了解控制健康肝脏功能的机制对肝病治疗方法的发展非常重要。肝脏

图1所示。由p300控制的信号通路列表。

它处于休眠状态，不能再生，表达了某些基因，这些基因决定了肝脏的生物学特性，并调节了关键的生物过程。这些基因包括一些肝脏特异性转录因子、管家基因、控制肝脏形态的基因和许多其他基因。鉴于这种基因表达的复杂性，我们的目标是了解肝脏在疾病发展过程中和挑战后如何改变基因表达模式。

在过去的十年中，人们已经清楚地认识到，染色质结构的改变是调节正常肝脏和疾病发展过程中的关键步骤。已经证明，有一些蛋白质通过修饰组蛋白和打开或关闭DNA进行转录来作为染色质重塑因子。在这些蛋白中，组蛋白乙酰转移酶p300参与肝脏生物学的调节;然而，这种调控的分子机制尚未阐明。我们最近用表达显性p300负分子的转基因小鼠dnp300小鼠确定了这些机制。这种动物模型是检验p300作用的一个很好的工具，因为内源性p300的活性在这些小鼠中被抑制。对dnp300小鼠肝脏中基因表达的整体变化的检查显示，p300调节多种途径。这些途径包括染色质重塑、DNA损伤、脂肪肝、癌基因、细胞凋亡、细胞周期和翻译(图1)。对dnp300小鼠对挑战反应的进一步研究强调了这些基因表达变化的重要性。

图2所示。p300活性的改变可能与肝脏疾病的发生有关。

肝脏是一种独特的组织，可以在大量手术切除后再生。为了检验p300是否对术后肝脏再生至关重要，我们采用了2/3部分肝切除术模型。在这种方法中，70%的肝脏被切除，剩下的部分开始增殖并恢复到原来的大小。我们发现p300的抑制显著增加了手术后的肝脏再生，这一过程涉及基因表达的额外改变。如果肝脏受到化学物质的伤害，肝脏也是主要的排毒器官。为了确定p300在化学暴露后肝损伤中的作用，我们用四氯化碳(CCl)处理WT和dnp300小鼠₄)，并发现抑制p300可阻断肝脏对CCl的反应₄介导的损伤。这些研究表明p300是调节肝脏对手术和损伤反应的关键蛋白。我们的数据还显示p300活性的改变可能与NAFLD和肝癌的发展有关(图2)。

出版

p300通过多种信号通路调控p53和C/EBP家族蛋白调控肝功能。
Breaux M, Lewis K, Valanejad L, Iakova P, Chen F, Mo Q, Medrano E, Timchenko L, Timchenko N。
Mol Cell Biol. 2015年9月1日

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