肿瘤抑制基因是机体抵御肿瘤细胞不受控制生长的一种防御手段。当这些基因被“沉默”或被阻止发挥作用时，异常细胞就会不受控制地生长，通常会给病人带来致命的后果。那么，是什么使肿瘤抑制基因沉默，我们又能做些什么呢?为了理解这个复杂的过程，我们首先需要澄清一些重要的、相关的概念。

MS-275与Am80联合使用对体内SeAx肿瘤生长的影响。携带SeAx肿瘤的动物分别用载药Am80 (2mg /kg/d)、MS-275 (5mg /kg/d)或两种药物的联合治疗(a, B)。肿瘤体积测量(a, C)。酒吧:SE;* *:与车辆对照P < 0.05;*:与单药比较P < 0.05。各治疗组的Kaplan-Meier生存曲线(B)。采用log-rank检验测量统计学显著性。n = 9， *P < 0.05。这个实验重复了三次，结果都差不多。使用皮下移植肿瘤样本进行组蛋白4乙酰化的western blot (D)。

第一个概念叫做DNA甲基化。简而言之，DNA甲基化是指在DNA上添加甲基，甲基是一种由氢和碳原子组成的化合物。这是所谓的“表观遗传修饰”的一部分，这个术语用来描述环境因素对一个人基因的影响。DNA甲基化具有许多重要的功能，如适当调节基因功能，或帮助胚胎干细胞发育成特化细胞。然而，它也可能具有强大的破坏性影响;近十年来，人们已经知道它可以“沉默”肿瘤抑制基因，或者通过某种过程(如代谢错误)使其失活。这样想:如果我们把肿瘤抑制基因比作童话故事中的睡美人，那么表观遗传修饰——在本例中是DNA甲基化——就是邪恶的咒语，而一种叫做DNA去甲基化酶的酶就是把睡美人从沉睡中唤醒的王子——直到我们发现至少还有一组角色与之相似。

我们的童话故事的新版本略有不同，扩大了角色阵容。这个故事中的邪恶咒语现在是一种被称为组蛋白去乙酰化的表观遗传过程，而视黄酸受体(RAR) β2是一种肿瘤抑制基因，是睡美人。这个故事中的王子被称为组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂;然而，王子也有一个帮手，叫做类维生素a，一种具有抗癌特性的化学物质。我们想要发现类维生素a与HDAC抑制剂联合使用是否可以抑制rar β2阴性的人皮肤T细胞淋巴瘤细胞(基本上是癌细胞)的肿瘤生长。When we combined the two, we succeeded in restoring the expression of RARβ2, which as you remember, is the name of the Sleeping Beauty in this case, and significantly inhibited tumor cell growth in vitro (artificially), suppressed subcutaneously transplanted tumor growth, and prolonged survival of tumor-bearing mice in vivo (in the experimental animal) more effectively than by either chemical could do alone. In effect, the two chemicals worked together to restore RARβ2 expression even though the DNA methylation of RARβ2 remained unchanged (i.e., the prince who we thought would do something but didn’t). We were able to see proof that our Sleeping Beauty had been successfully awakened in the increased levels of histone H4 acetylation (good gene activity) at lysine 12 and 16 in the promoter region after restoration of RARβ2 expression. This is the first report of histone acetylation as the primary event in the restoration of RARβ2. Inducible RARβ2 expression may serve as a reliable predictor for tumor response in patients undergoing ‘epigenetic & differentiation’ therapy.

总之，我们在研究中发现，有一个睡美人的故事，它包含了不同的角色，但有同样的幸福结局——只是在这个故事中，王子有一个助手，这可能表明现实比童话更复杂。

Yukihiko加藤
东京医科大学皮肤科，日本东京新宿
东京都多摩医疗中心皮肤科，日本东京

出版

类维甲酸联合组蛋白去乙酰化酶抑制剂通过组蛋白乙酰化作用恢复肿瘤抑制基因维甲酸受体β2，对皮肤t细胞淋巴瘤产生抗肿瘤作用。
李建平，李建平，李建平
皮肤科学学报，2016年1月

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