我们周围世界的所有物质都是由原子组成的，这些原子结合在一起形成分子。化学家可以通过化学反应改变分子中原子的连通性来创造新的分子。官方manbetx手机版研究人员在发现反应魔力后，可以控制反应途径，生成预期的、功能优越的分子。为了探索实验下的反应机制，已经建立了理论模型。通过利用计算机，研究人员可以利用理论方法来模拟反应过程，而官方manbetx手机版不是在实验室中使用传统的实验技术。人们开始深入到原子世界，这极大地促进了化学合成和材料设计。由于计算建模取得了越来越大的成功，2013年，三位化学家因“开发复杂化学系统的多尺度模型”而获得诺贝尔奖。然而，早期版本的多尺度模型，如混合量子力学和分子力学(QM/MM)方法，无法达到反应发生的时间尺度。为了克服这一问题，将多尺度建模方法与增强采样方法相结合，在有限的仿真时间尺度内实现采样。第一次尝试是用选择性集成回火采样(sit)方法实现QM/MM电位。

图1所示。SITS-QM/MM方法模拟卟啉双质子转移过程。质子用橙色标出。

提出了组合式sit - qm /MM用于研究溶液中的化学反应。通过两个具有代表性的双质子(带正电荷的氢原子)转移反应，3-3′-中独立质子转移，验证了该方法的适用性双丙二醛(MDH)和卟啉(PPC)中相关的质子转移过程。SITS-QM/MM分子动力学模拟可以实时监测氢键的距离变化，如图1所示，这是实验技术无法解决的。两个连续质子转移之间的时间延迟是区分独立过程和相关过程的重要线索。为了获得更多的见解，沿着反应路径计算氢键断裂所需的自由能垒，这是常规分子动力学模拟无法捕获的。一个值得注意的发现是平行反应途径的存在可以导致伪自由能变化曲线。条件距离分布和自由能分布已经很好地建立，以确定不同分子的独立和相关的质子转移过程。sit和QM/MM的结合使得在没有事先了解反应机理的情况下识别可能的反应路径、中间和产物状态成为可能。此外，在后续的研究中还探讨了氢/氘(H/D)同位素对PPC中双质子转移的影响。结构分析和双质子转移过程的自由能转移表明，PPC中的不对称同位素取代压缩了共价氢键，改变了未取代PPC原始过渡态的位置。SITS-QM/MM可以提供反应过程中的自由能垒和结构变化，为化学反应途径的设计提供了化学见解。 The protocol can be easily extended to explore and optimize potential halogen or deuterium substitution of the hit discovery and lead optimization stages of drug design, which would be beneficial for both academic studies and industry applications.

多尺度分子建模与增强采样相结合，为实时捕获化学反应步骤的路线图提供了初步试验。我们很期待未来有更先进的理论方法来模拟更复杂的计算机反应。

Liangxu谢
江苏工业大学电气与信息工程学院生物信息与医学工程研究所

出版

用于化学反应自由能计算的增强QM/MM采样:双质子转移的案例研究
谢良绪，程慧敏，方东，陈哲宁，杨明军
化学物理学报。2019年1月28日

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