高血压(高血压)和动脉粥样硬化(血管阻塞)等心血管疾病导致心脏病发作和中风，在世界范围内非常普遍。此外，这些并发症在糖尿病患者中明显加速。血管紧张素II (AngII)是一种促进高血压和动脉粥样硬化的激素，其作用在糖尿病中增强。AngII可以通过诱导强而有害的因子的合成来促进这些病变，这些因子会引起炎症、血管平滑肌细胞(VSMC)的异常生长和行为。目前尚不清楚AngII如何对VSMC产生这种病理作用。我们假设AngII改变了关键核蛋白和DNA的水平和修饰，从而导致细胞基因周围结构的变化(这一过程被称为“染色质重塑”)。这些新的表观遗传变化可导致几种有害因子的激活。值得注意的是，越来越多的证据表明，环境因素可以通过这种表观遗传机制促成疾病。然而，对于表观遗传学(基因表达发生变化而不影响DNA序列)在与心血管疾病相关的AngII作用中的作用知之甚少。

图1所示。随着转录因子的激活，血管紧张素II诱导增强子和超增强子的形成，并导致与血管功能障碍相关的基因表达增加。超增强子抑制剂(JQ1)减少血管紧张素ii诱导的超增强子形成，同时降低病理性基因表达、高血压、肥大和炎症。

基因表达通常受到DNA调控元件或称为增强子的序列的严格控制，这些元件或序列位于远离它们所调节的靶基因的染色体上。此外，被称为超级增强子的大型调控元件，由紧密间隔的增强子簇组成，可以比增强子更深刻地控制基因表达，并且大多数是细胞特异性的。增强子和超级增强子是通过与转录因子的相互作用来调节的，转录因子在特定位点与DNA结合并控制基因表达。

因此，剖析VSMC中增强子和超级增强子(关键基因组调控元件)的作用，对于更好地理解AngII如何促进心血管疾病具有重要意义。

在我们最近发表在Nature Communications(2017)上的文章中，我们使用了几种最先进的技术来研究AngII如何调节VSMC中的增强子和超级增强子景观。利用染色质免疫沉淀与高通量测序相结合的技术，对AngII处理的VSMC进行增强子标记h3 -赖氨酸-27-乙酰化(H3K27ac)和超级增强子标记转录共激活因子溴域蛋白4 (BRD4)的分析。我们发现AngII处理增加了培养的VSMC中H3K27ac(增强子激活)的富集。AngII对大鼠主动脉的增强剂也有类似的效果在体外在老鼠的主动脉中在活的有机体内．AngII诱导增强子和超增强子富集于激活蛋白(AP-1)等信号依赖性转录因子的结合位点，并依赖于AngII受体(AT)₁R)激活和关键的下游信号蛋白。此外，我们采用CRISPR-Cas9介导的基因编辑方法删除候选增强子和超级增强子，以证明它们参与相关血管内皮细胞诱导基因的表达。超增强子结合蛋白BRD4的抑制剂JQ1能够阻断与生长因子信号和动脉粥样硬化相关的血管内皮诱导基因的表达。我们还发现了关键增强子、超级增强子和长链非编码rna之间有趣的串扰。此外，JQ1还能减弱血管i诱导的VSMC中增强因子的形成和炎症基因的表达。重要的是，用JQ1治疗小鼠可以改善血管血管诱导的高血压、内侧肥大和炎症。此外，我们观察到，人类基因组区域与血管i调节的大鼠增强子共享相似的DNA序列，其中包含已知的使个体易患心血管疾病/特征的遗传变异(snp)。
总之，我们的研究结果表明，血管内皮细胞诱导的信号整合了增强子和超增强子的事件，以促进参与血管功能障碍的基因表达(图1)。这些数据可以为开发心血管疾病的新治疗靶点奠定基础。

Sadhan Das, Rama Natarajan
糖尿病与代谢研究所糖尿病并发症与代谢研究室官方manbetx手机版
美国加州杜阿尔特官方manbetx手机版的贝克曼希望之城研究所

出版

血管紧张素II增强剂和超增强剂在血管平滑肌细胞中的作用调控。
Das S, Senapati P, Chen Z, Reddy MA, Ganguly R, Lanting L, Mandi V, Bansal A, Leung A, Zhang S, Jia Y, Wu X, Schones DE, Natarajan R
2017年11月13日

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