阿尔茨海默病(AD)是迄今为止导致痴呆症的最常见原因，影响全球3500多万人。阿尔茨海默病的特点是记忆丧失，认知能力严重受损，身体和智力逐渐衰退，最终导致死亡。尽管进行了大量密集的科学努力，但预防和治疗阿尔茨海默病的有效药物治疗选择仍然缺乏。在关于阿尔茨海默病的有争议的文献中，一个主要的观点是淀粉样蛋白-β肽(a β)在疾病发病机制中的关键作用。事实上，AD患者大脑中常见的组织病理学标志是主要由Aβ组成的细胞外斑块的存在。Aβ是生理产生的，单体形式无毒。

图1所示。

在一定条件下，Aβ可以自聚集成多种形式，从二聚体到低聚物和原纤维。原纤维与阿尔茨海默病大脑中斑块的形成有关。在Aβ聚集物中，可溶性低聚物被认为是对神经元毒性最大的形式。事实上，Aβ低聚物的存在比不溶性原纤维的沉积与痴呆的关系更好。可溶性Aβ低聚物是关键的毒性物质，这一概念表明，能够阻止其形成的基本分子识别的分子，将是治疗和预防AD的有价值的候选者。参与淀粉样蛋白纤维形成的关键区域已被定位在疏水核心的Aβ残基16-20处。基于这种自我识别基序设计的肽结合到Aβ的同源序列上，从而阻止其自我结合。尽管有好处在体外这些化合物中的一些具有活性，它们倾向于自聚集并被包括在淀粉样蛋白纤维中，这种情况限制了它们的治疗作用。因此，本研究考虑基于Aβ中心区域序列的修饰合成肽。我们合成了一种新的海藻糖偶联肽，它是众所周知的b-sheet breaker肽LPFFD。海藻糖(Th)，由于其抗纤维原性和神经保护特性在文献中报道而被选择。在这类分子中，我们希望能看到糖苷和肽段的协同作用。此外，海藻糖结合可能促进这些多肽通过血脑屏障的运输。我们之前的实验表明海藻糖缀合使这种肽衍生物在生物环境中更耐酶降解。在本文中，我们使用不同的技术方法，证明AcLPFFD-Th分子特异性地与Aβ的中心区域相互作用，干扰自组装过程。事实上，我们观察到在Ac-LPFFD-Th的存在下，Aβ不会形成大的淀粉样蛋白聚集体，e最重要的是;有毒可溶性低聚物的形成被大大减少。这种能力解释了在初级皮质神经元中观察到的抗Aβ聚集引起的毒性损伤的神经保护。此外，我们已经证明海藻糖偶联肽比未偶联肽LPFFD和海藻糖的混合物更有效，这表明偶联可以协同增加肽和海藻糖部分的神经保护功能。总的来说，我们的结果表明在早期阶段阻碍了Aβ的自聚集年代，可能是一个有价值和有效的工具，以防止良性单体a β形成有毒的低聚物。这将最终提供保护，防止与阿尔茨海默病进展相关的神经退行性变。

Alessandro Sinopoli, Marianna Flora Tomasello, Giuseppe Pappalardo
意大利卡塔尼亚生物结构与生物成像研究所

出版

Ac-LPFFD-Th:海藻糖偶联的拟肽作为淀粉样蛋白-β低聚物形成和细胞毒性的强抑制因子。
Sinopoli A, Giuffrida A, Tomasello MF, Giuffrida ML, Leone M, Attanasio F, Caraci F, De Bona P, Naletova I, Saviano M, Copani A, Pappalardo G, Rizzarelli E
Chembiochem. 2016年8月17日

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