生物钟支配着我们的生活。在进化过程中，几乎所有的生物都发展出分子机制，使我们的身体为与昼夜交替有关的可预测的、反复发生的事件做好最佳准备。这种与环境的同步对生物健康至关重要，因为它节省了能量，并确保我们身体的所有过程都完美地相互配合，并与我们周围的环境相适应。理想情况下，当没有干扰发生时，我们几乎不会注意到我们的昼夜节律系统。只有非常突出的输出，如清醒和困倦提醒我们的内部生物钟。然而，当生物钟没有调整时，它的许多功能就会变得明显:在时差期间，时区旅行者会出现消化、注意力、睡眠和免疫功能方面的问题。此外，我们的情绪是由生物钟调节的，因此人们认为生物钟紊乱会导致情绪障碍的发展，比如躁狂(双相情感障碍)和抑郁(重度抑郁症或双相情感障碍)。事实上，许多情绪障碍患者抱怨与昼夜节律系统功能失调有关的症状。

图1所示。DA和VPA对昼夜节律的相反作用。(A)高水平的DA有助于躁狂和延长昼夜节律周期。(B) VPA缩短了昼夜节律周期。(C)在多巴胺水平高的情况下，VPA调节昼夜节律到正常周期。

然而，在确定因果关系时，并不总是清楚什么是鸡，什么是蛋。事实上，原因很可能是双向的:生物钟调节情绪，反之亦然，情绪也会影响我们的生物钟。但是，这种双向连接背后的机制是什么?我们如何操纵它们以达到治疗目的?

神经递质多巴胺是调节情绪最重要的大脑化学物质之一，它对构建生物钟核心元素的基因有一定影响，多巴胺直接导致双相情感障碍中的躁狂症。基于这些原因，我们提出了多巴胺可能与双相患者躁狂时的昼夜节律问题有关的想法。

为了验证这一想法，我们使用了一种称为DAT敲低小鼠(DAT =多巴胺转运体)的小鼠模型。这些老鼠的多巴胺水平一直很高，表现出与人类躁狂症相似的行为。首先，我们根据他们的休息/活动周期测试了他们是否表现出任何昼夜节律异常。有趣的是，我们发现情况确实如此:与对照组小鼠相比，dat敲除小鼠每天的活动期更长，休息时间更短，生物钟更慢(昼夜节律周期更长)，并且对调节生物钟的光刺激反应过度。在另一个实验中，我们可以证明，他们的生物钟慢速是多巴胺升高的直接后果:当我们阻断多巴胺系统时，昼夜节律周期再次正常化。

这些发现很有趣，因为我们第一次确定了活体动物中多巴胺增加引起的昼夜节律异常的本质，这可以帮助我们找到抵消这些现象的方法。从以前的研究中，我们知道情绪稳定剂丙戊酸(VPA)可以减少躁狂症，也会影响昼夜节律。因此，VPA可能是一种治疗躁狂症的有效方法，至少部分原因是它使昼夜节律正常化。

我们用VPA治疗dat敲除小鼠，并再次测量它们的节律。我们发现VPA确实能够加速它们的生物钟，补偿高多巴胺的减速效应:VPA处理的dat敲低小鼠的节律正常化。重要的是，VPA不仅对小鼠有这样的作用，而且对我们从双相情感障碍患者身上收集的人类成纤维细胞皮肤细胞也有这样的作用。

VPA对昼夜节律的影响真的有助于其稳定情绪的作用吗?在果蝇具有抑制DAT的果蝇也表现出躁狂样行为，在生物钟存在的情况下，VPA的情绪稳定效果比基因改变后缺乏功能时钟的果蝇更为明显。这表明时钟是VPA的中心靶点，当时钟缺失时，VPA无法发挥其全部治疗潜力。

总之，我们的研究结果有助于解释生物钟和情绪之间密切的双向关系。调节情绪的神经递质多巴胺对昼夜节律有影响，另一方面，用VPA调节昼夜节律可能有助于稳定情绪。

多米尼克Landgraf
VA圣地亚哥医疗保健系统，圣地亚哥，加州，美国
美国加州大学圣地亚哥分校精神科
美国加州大学圣地亚哥分校昼夜节律生物学中心

出版

情绪稳定剂丙戊酸与多巴胺对昼夜节律的影响相反。
Landgraf D, Joiner WJ, McCarthy MJ, Kiessling S, Barandas R, Young JW, Cermakian N, Welsh DK
神经药理学2016年8月

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