农业和工业用化学品、化妆品或食品添加剂的生产正在稳步增长。为了保护环境和人类健康免受这些人造化学品带来的潜在风险，当局推出了几个方案，以促进充分的基于物质的危害和风险特征。这些化学物质会扰乱荷尔蒙系统，从而造成有害的影响。这些所谓的内分泌干扰化学物质(EDCs)可以模仿或阻断内源性激素对相应受体的作用，破坏它们的合成、代谢、运输或潜在的信号传导途径。性类固醇激素(雄激素、雌激素)在特定的发育和生殖功能中起协调作用，而糖皮质激素(尤其是皮质醇)基本上调节免疫系统、血压、能量代谢和发育方面。内分泌系统的紊乱与发育和生殖功能障碍、过敏、糖尿病、心血管疾病和癌症有关。

图1所示。酵母和人类报告基因细胞的示意图以及试管中纯化的受体。由于酵母细胞膜上的转运体X，酵母细胞能够输出糖皮质激素，从而限制配体对GR的可及性。这改变了测定的敏感性，可能导致假阳性或假阴性结果。相比之下，人类细胞缺乏这种转运体x。然而，唯一具有自由配体可及性的测试系统是在试管中纯化的受体。因此，对作用于类固醇激素受体的化学物质的充分评价应包括基于细胞和无细胞测定的结合。

在体外测试系统在EDCs的安全评估中发挥着至关重要的作用，由于身体护理产品中使用的化学物质不能再在动物身上进行测试，因此测试系统变得更加重要。这些在体外研究是在与自然环境分离的人工系统中对微生物或细胞成分进行的。基于人细胞的检测被广泛用于研究EDC对激素受体的作用，其中受体介导的报告基因被用作受体激活读出。一种具有成本效益的替代方法是酵母报告细胞测定。然而,每个在体外测试系统有其局限性，在数据分析时需要考虑到这一点。酵母雄激素(YAS)和雌激素筛选(YES)显示通过酵母细胞膜对某些化合物的摄取有限，并且可能无法充分区分激活或抑制受体活性的化合物。

在酵母报告基因检测中，广泛应用的阻燃剂四溴双酚A (TBBPA)对糖皮质激素受体(GR)和雄激素受体(AR)的活性有较强的抑制作用。考虑到这些系统的局限性，目前的研究在基于人类细胞的试验中评估了这一观察结果。TBBPA没有刺激或抑制GR活性。为了排除酵母和人类细胞对TBBPA的不同细胞摄取所造成的限制，受体结合试验在无细胞条件下进行，化合物直接进入受体。然而，该实验只能得出物质与受体结合的亲和力的结论，而不能得出其激活或抑制能力的结论。在这方面，TBBPA不影响配体与GR的结合。用TBBPA和GR进行的计算机模拟支持了这一发现。因此，TBBPA不会直接干扰GR功能。然而，AR的抑制作用可以在人类基于细胞和无细胞的系统中得到证实，尽管效果不那么明显。

与先前报告的差异可能是由于酵母试验的局限性。GR酵母试验以其低灵敏度而闻名，可能是由于酵母特异性转运体从细胞中输出糖皮质激素。通过上调该转运体的表达，TBBPA可能间接影响酵母细胞中糖皮质激素的浓度，从而导致假阳性结果。因此，了解每种方法的局限性是非常重要的在体外检测系统避免假阳性或假阴性结果。许多研究应用的TBBPA浓度远远高于人体内的浓度。然而，适当的风险评估应始终包括对人体中发现的物质浓度的评估。TBBPA可迅速降解，仅在人体中检测到极低浓度。因此，TBBPA不太可能通过破坏GR或AR作用而产生不良影响。目前的研究重点是使用基于细胞和无细胞的检测相结合的方法来评估类固醇激素受体上的化学物质。

Katharina R. Beck, Alex Odermatt
瑞士应用人类毒理学中心和分子与系统毒理学分部，
瑞士巴塞尔大学药学系

出版

四溴双酚A对人糖皮质激素和雄激素受体影响的评价:人与酵母体外实验结果的比较。
Beck KR, Sommer TJ, Schuster D, Odermatt A
2016年8月31日

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