利用电脑和互联网研究丙型肝炎病毒如何抵抗某些药物
人类直到1989年才知道丙型肝炎病毒(HCV)。由于聚合酶链反应(PCR)技术的发展,这种病毒的发现成为可能。在全球范围内,约有1.8亿人感染了这种病毒,其中近三分之二是慢性携带者。人类是这种病毒已知的唯一宿主。丙型肝炎病毒通过血液和血液相关产品从感染患者传播给健康人。HCV携带单链核糖核酸(ssRNA)作为遗传物质(即基因组)。HCV病毒的RNA基因组(约为。10千碱基)编码一个多蛋白,然后被宿主和病毒蛋白酶裂解成10个单独的功能蛋白。
HCV,顾名思义,在被感染的患者中引起肝炎(肝脏炎症)。在慢性病例中,丙型肝炎病毒感染导致肝硬化和肝细胞癌(即肝癌)。直到2013年,丙型肝炎患者接受干扰素- α和利巴韦林药物联合治疗,尽管这种药物联合的确切作用方式仍然知之甚少。此外,7种基因型的存在使HCV的治疗更加复杂,在基因1型感染中,上述药物联合治疗的治愈率仅为50%。随着科学家们对丙型肝炎病毒的了解越来越多,他们开始开发针对丙型肝炎病毒中单个蛋白质的药物,从而抑制它们的复制。官方manbetx手机版研究人员已经开发出杀死丙型肝炎病毒蛋白酶功能的药物(例如boceprevir、telaprevir等)。官方manbetx手机版研究人员还开发了杀死病毒聚合酶的药物。通过将蛋白酶抑制剂与其他HCV蛋白抑制剂联合使用,治疗时间大大缩短,治愈率提高到90%以上。
丙型肝炎病毒已经找到了抵抗蛋白酶抑制剂的方法。丙型肝炎病毒有最高的易出错聚合酶。在复制基因组时,它会在新的基因组中添加错误的信息(称为突变)。虽然病毒基因组中许多地方的突变是致命的,但另一方面,某些地方的少数突变对病毒有益。例如,目前开发的许多HCV蛋白酶抑制剂与活性位点(蛋白质中发挥实际功能的位点)结合并杀死蛋白酶。活性位点由三个特定位置的氨基酸代表,即组氨酸57、天冬氨酸81和丝氨酸139(催化三联体)。活性位点附近的突变可能改变活性位点的形状,从而使药物不再结合,蛋白酶仍然保持功能。从临床研究中,HCV蛋白酶中有几个对病毒有益的突变被记录下来,最重要的靠近活性位点的突变是R155K、A156T和D168A(图1)。这些突变体对一些蛋白酶抑制剂的抗性比野生型高700倍。
我们利用一些在线服务器和软件研究了这些突变如何改变蛋白酶活性位点的拓扑结构,以解释抗性和蛋白酶活性的变化。我们发现,与野生型相比,突变体的口袋(包含催化三联体)在体积、表面、脂质表面和深度上都发生了变化。蛋白酶的结构是由某些氨基酸(称为稳定残基)维持的。我们发现在突变体中,稳定残基的数量减少了。此外,我们发现突变体中催化残基的战略位置存在一定的Ångstroms (Å)差异,这反过来也影响了其能量。我们还定量测定了野生型和突变型蛋白酶中催化残基的溶剂可及性和波动(图2)差异。在我们的研究中获得的数据将有助于研究人员开发更好的药物,也将有助于了解耐药机制。官方manbetx手机版
Navaneethan Palanisamy
乌普萨拉大学医学系临床病毒学研究室,瑞典乌普萨拉
德国海德堡大学分子与细胞工程小组(BioQuant)
Hartmut Hoffmann-Berling国际分子和细胞生物学研究生院,
海德堡大学,德国海德堡
出版
HCV 1a NS3/4A蛋白酶及其催化三联体在野生型和突变体中的生物物理研究
张国强,张国强
交叉学科科学,2016年6月16日
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