生物体依靠基因的严格调控来维持正常的细胞功能。这种调节是由大型蛋白质相互作用网络介导的，即所谓的相互作用组。通过类比万维网，相互作用组显示出一种无标度的结构，其中一些节点-集线器-高度连接并整合多种信号来调节细胞反应(图1)。最近，既定的结构-功能范式指出蛋白质功能与固定结构形式密切相关，这一范式受到了挑战，因为具有内在紊乱(ID)的区域，指的是结构灵活且不断变化的许多不同形式的整体(图1)，也是功能性的。ID在相互作用组成分中尤其明显，如基因调节转录因子，它们是细胞反应的最终介质。与ID相关的灵活性允许结合位点的轻松重排，从而使多伙伴结合成为可能。虽然ID在基因调控中表现出明显的优势，这需要快速重新布线，但基于ID的相互作用的细节刚刚从模型枢纽蛋白(如自由基诱导细胞死亡1 (RCD1))的研究中出现。RCD1在植物的逆境响应中发挥着许多不同的作用，特别是对干旱、高温和臭氧等氧化因子的响应，它们显著影响植物的生存能力和质量(图1)。

图1所示。基因调控中的相互作用组。相互作用组转录因子的合成可能受胁迫诱导，如植物的rcd1相互作用组。结合中心枢纽RCD1的转录因子也调节靶DNA(基因)来协调细胞反应。由于RCD1集线器结构域的结构仍然未知，因此所示的集线器结构域表面结构基于KIX结构域(PDB代码1KDX)。

在我们的手稿中，我们讨论了RCD1如何与许多不相关的转录因子相互作用。有趣的是，RCD1相互作用组的转录因子包含ID区域。ID区域(如转录因子区域)与结构中心(如RCD1)之间的相互作用通常依赖于短线性基序(SLiMs)。slim仅由6-10个氨基酸残基组成，由于保存性差，很难找到。一旦发现，slim可以帮助扩展具有基本细胞功能的相互作用组(图2A)。

使用计算和实验相结合的方法，我们确定了rcd1结合的SLiM(图2A)。令人惊讶的是，我们还发现，在各种转录因子中，SLiM周围的ID区域显著地影响结合——要么是消极的，要么是积极的(图2B)。这使侧翼区域具有重要的功能，即使它们看起来像简单的被动框架。利用核磁共振波谱，我们进一步研究了在轮毂结合时SLiM在原子水平上发生的变化。耦合折叠和结合正在成为id介导的相互作用的范例。出乎意料的是，虽然在其中一个转录因子中诱导了局部结构，但在其他转录因子中没有检测到结构的迹象，即使在rcd1结合之后(图2B)。然而，尽管它们不采用共享的结构形式，但它们都能识别RCD1表面的疏水锚点和正电荷。此外，一个复合体可能包含一组不同的形式。这种绑定状态下的不同形式，被称为模糊性，代表了一种与id介导的交互相关的新概念。

图2所示。(A) rcd1结合SLiM的鉴定和rcd1相互作用组的扩增策略。(B)转录因子使用相同的SLiM(黑色标记)与RCD1相互作用。然而，在rcd1相互作用后，其中一个转录因子(棕色)的SLiM被诱导结构，而在rcd1结合后，其他转录因子(不同颜色)的SLiM未被检测到结构诱导。不同形式的转录因子，称为模糊性，可能存在于复合体中。引人注目的是，SLiM周围的id区域也会影响结合——既有消极的，也有积极的。

这些发现使我们提出了一个模型，根据该模型，转录因子结合RCD1使用不同的结构但相同的SLiM -可能是在相同的生物应激因子诱导后(图2B)。一些人类枢纽蛋白也使用阳性和疏水氨基酸残基来结合它们的ID转录因子伙伴。例子包括协调基因调控基本功能的TAF4枢纽和NF-kB家族的RelA，后者在细胞免疫和炎症反应中起着至关重要的作用。因此，结合模型具有广泛的相关性——从通过培育具有增强抗旱性的植物来改善粮食安全，到提高对人类疾病的了解。因此，未来在寻找新的药物靶点时，不仅要考虑结构蛋白，还要考虑ID蛋白及其slms。

拉斯·斯塔比，夏洛特·奥谢，伯恩·b·克拉格朗德，凯伦·斯克瑞弗
丹麦哥本哈根大学生物系Linderstrøm-Lang蛋白质科学中心

出版

无序转录因子区域的结构和短线性基序为细胞中心蛋白自由基诱导细胞死亡的相互作用提供了线索1。
O 'Shea C, Staby L, Bendsen SK, Tidemand FG, Redsted A, Willemoës M, Kragelund BB, Skriver K
生物化学学报，2017年1月13日

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