NMDA受体(谷氨酸受体的一种亚型)的过度激活长期以来一直被怀疑与创伤性脑损伤或中风发生数小时后发生的半暗带损伤的发展有关。这一区域围绕着因血流受损而导致的梗死和死亡组织，葡萄糖和氧气供应减少，二氧化碳和代谢物的清除也减少。这些损伤使神经元无法维持其正常功能，导致神经递质谷氨酸的异常释放，清除谷氨酸的能力降低，导致谷氨酸在细胞外空间积聚。恶性循环发展，导致NMDA受体被谷氨酸异常水平激活，这对神经元健康造成有害后果并导致细胞死亡。当神经元死亡时，它们释放内部储存的谷氨酸和其他有害因素，然后向外扩散到受影响的组织之外。循环再次开始，增加了半影区的大小。受损组织的体积通常被认为与患者的预后相关，并且假设如果这个循环可以被抑制NMDA受体功能的分子打断，结果会大大改善。代表性的NMDA受体抑制剂进展到临床试验，最终证明是不成功的。这些失败的部分原因是试验设计不佳，患者的可变性，确定患者预后改善的固有复杂性，以及分子对健康脑区NMDA受体的作用所产生的副作用。NMDA受体也在正常脑功能中发挥作用，因此接受治疗的患者会出现定向障碍和认知障碍。 To circumvent cognitive impairment, lower doses were administered, limiting the measureable beneficial effects. After these clinical trial failures, most pharmaceutical companies scaled back their neuroprotective programs involving NMDA receptors. Currently, there are still almost no effective treatments for traumatic brain injury and stroke, other than molecules which dissolve clots in a subset of patients to restore blood flow.

我们研究的目的是减少NMDA受体抑制剂的不良副作用，并促进寻找治疗创伤性脑损伤或中风的治疗分子的努力。我们的实验室通过高通量筛选鉴定了一类新的NMDA受体抑制剂。这类分子具有很好的性质，这促使我们合成新的类似物用于实验，以了解这些分子如何与NMDA受体相互作用和调节。我们能够确定分子中可以改进的部分。有趣的是，我们发现一些新分子部分抑制NMDA受体，即使在饱和浓度下使用。这与之前已知的NMDA受体抑制剂不同，后者会导致完全抑制，这可能是负面副作用的原因。这种新特性可以被认为是在窗户上安装窗帘，以减少入射光的强度，而不是遮挡所有光线的遮光帘。然后，我们测试了最有效的分子阻止神经元中NMDA受体过度激活的能力，模拟了半影区的发展。我们发现，与对照试验相比，用这种分子治疗具有神经保护作用，并减少了细胞死亡。

随着这一系列分子的发现，我们预计NMDA受体抑制剂在治疗创伤性脑损伤和中风方面的应用将会重新引起人们的兴趣。未来的研究将需要测试部分抑制是否可以避免导致早期药物试验失败的副作用。如果是这样，可以进行临床试验，以确定部分抑制NMDA受体的分子是否能够提供治疗益处。

Riley E Perszyk
分子和系统药理学，生物化学和生物医学研究生部
埃默里大学药学系
亚特兰大，佐治亚州，美国

出版

一类新的NMDA受体负变构调节剂。
Katzman BM, Perszyk RE, Yuan H, Tahirovic YA, Sotimehin AE, Traynelis SF, Liotta DC。
生物医学化学通讯2015年12月

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