炎症性疾病在世界范围内的日益流行强调了研究导致这些疾病的分子机制的重要性。最近基于大量患者和健康对照的全基因组关联研究揭示了与不同疾病有关的候选基因。其中之一是ORMDL3。自从发现ORMDL3蛋白表达的变化与哮喘、原发性胆汁性肝硬化、1型糖尿病和克罗恩病等炎症性疾病的易感性相关以来，ORMDL3蛋白引起了越来越多的关注。

人和小鼠ORMDL3基因编码属于保守的ORMDL家族的小蛋白，该家族由三个成员ORMDL1 - 3组成。一些研究试图解释ORMDL3蛋白在与哮喘相关的细胞和组织中的生理作用。在这些研究中，ORMDL3主要被描述为炎症的积极调节因子。例如，过表达人ORMDL3蛋白的转基因小鼠表现出血清免疫球蛋白E (IgE)水平升高，气道反应性和促炎介质表达自发增强。这与转基因小鼠肺部免疫系统细胞数量的增加有关。

图1所示。内源性ORMDL蛋白(红色)与内质网标记物(内质网，上图，绿色)共定位，但不与另一个细胞区室，高尔基体标记物共定位(下图;在小鼠肥大细胞中(绿色)。核(蓝色)和合并的图片也显示出来;bar, 5µm。

尽管肥大细胞在ige依赖性过敏性疾病中是至关重要的效应物，并且对于促进胶原诱导的关节炎(一种自身免疫性炎症疾病)的严重程度至关重要，但ORMDL3蛋白在抗原介导的肥大细胞活化中的作用尚未确定。一开始我们发现肥大细胞表达高水平的ORMDL家族蛋白(图1)。

然后我们验证了我们的假设，即ORMDL3蛋白表达水平的变化可以调节肥大细胞的促炎反应。虽然ORMDL3蛋白表达的增强或减少对抗原诱导的脱肉芽反应和钙反应没有影响，而抗原诱导的脱肉芽反应和钙反应是肥大细胞生理功能和过敏性疾病的直接原因，但我们研究中提出的几条证据令人惊讶地表明，ORMDL3蛋白是抗原激活肥大细胞产生的促炎介质的负调节因子。

图2所示。在非活化或抗原活化(Ag)的小鼠肥大细胞中，ORMDL3 (O3_KD)或对照(pLKO.1)表达减少的细胞核(蓝色)和细胞质中NF-B p65亚基定位(绿色)的显微镜图片;bar, 10µm。

在ORMDL3蛋白水平降低的细胞中，这些介质(细胞因子、趋化因子和COX-2，一种诱导性促炎酶)的产生增加，可以通过我们的发现来解释，AKT/ i - κ b α蛋白信号轴显示出增加的激活。κ b α是转录因子NF-κB的调节因子，NF-κB是调节免疫反应的中心蛋白复合物。调节不当的NF-κB蛋白复合物可引起多种炎症性疾病。我们发现，抗原活化肥大细胞细胞核中NF-κB复合物p65亚基的定位增加，ORMDL3蛋白的表达水平降低(图2)。众所周知，NF-κB p65亚基的核定位增强导致编码各种炎症介质和酶的基因转录增加，从而使炎症过程增殖。我们还发现ORMDL3数量减少的细胞对抗原的迁移增强。ORMDL3在趋化性中的负调控作用也得到了我们的支持，我们发现ORMDL3水平升高的细胞趋化性降低。

总之，我们首次证明ORMDL3的表达降低导致抗原激活肥大细胞的炎症反应增强。我们的研究结果与之前在其他细胞类型中描述的结果不同，表明ORMDL3主要是正调控作用。我们的数据强调了炎症性疾病的复杂性，并至少部分解释了ORMDL3表达水平的降低和升高可能导致炎症发展的发现。

Viktor Bugajev和peter Draber
信号转导系
分子仿制药研究所，
捷克共和国科学院，

出版

ORMDL3在小鼠肥大细胞fcε ri触发的促炎介质表达和趋化反应中的负调控作用。
Bugajev, Halova I, Draberova L, Bambouskova M, Potuckova L, Draberova H, Paulenda T, Junyent S, Draberova P
Cell Mol Life science . 2015年9月25日

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