胆固醇是哺乳动物质膜中含量最多的脂质。众所周知，胆固醇会影响细胞膜的生物物理特性，并调节多种离子通道的活性，包括K⁺频道。已报道的K⁺胆固醇的通道多种多样。例如，直接胆固醇通道相互作用抑制Kir2.1，但刺激Kir3.4和Kir3.1/Kir3.4通道。电压激活的Kv1.3、Kv1.5和Kv2.1通道均与富含胆固醇的膜结构域(筏)相关，并受胆固醇调节。膜胆固醇消耗也通过改变其电压依赖的稳态激活和失活动力学来调节这些通道。

Kv7.2/Kv7.3通道在神经元中优先表达，产生稳定膜电位和控制神经元兴奋性的m电流。天然m电流和异种表达的Kv7.2/Kv7.3通道均受不同脂质调节。Kv7开启。例如，X通道需要磷脂酰肌醇4,5 -二磷酸(PIP)的存在₂）.多不饱和脂肪酸(PUFAs)还通过将激活的电压依赖性转移到更多的负电位来促进天然Kv7/ m通道的开放。我们现在报道，质膜内胆固醇基础水平的增加或降低都会降低HEK-293细胞中表达的Kv7.2/Kv7.3通道的活性。有趣的是，胆固醇消耗会改变Kv7.2/Kv7.3通道的动力学和电压依赖性，而胆固醇富集则不会。我们的研究结果表明，最佳水平的胆固醇保证这些通道的正常运作。我们的数据表明，Kv7.2/Kv7.3通道受到质膜胆固醇消耗或富集的显著抑制，这与人们普遍接受的细胞膜胆固醇消耗抑制离子通道受到胆固醇负荷刺激或相反的观点相反。重要的是，这一最佳水平指的是质膜胆固醇的可用比例(游离/结合比)，因为我们的研究结果表明，Filipin III(一种隔离但不消耗质膜胆固醇的化合物)也抑制Kv7.2/Kv7.3通道。

总的来说，提出了两种机制来解释胆固醇对膜离子通道的功能影响:胆固醇-通道的直接相互作用和质膜物理性质的变化。我们目前的数据，通过三种不同的实验方法来控制膜胆固醇的游离/结合比(甲基- β -环糊精的消耗，Filipin III的络合物，以及COase氧化膜胆固醇)，表明在基础条件下，胆固醇通过直接相互作用刺激Kv7.2/Kv7.3通道。众所周知，COase不会改变质膜的物理性质，但它会抑制Kv7.2/Kv7.3通道。因此，产生的胆甾酮分子不能像胆固醇那样结合或调节Kv7.2/Kv7.3通道。我们的结论是，质膜胆固醇的降低抑制了Kv7.2/Kv7.3通道，因为胆固醇和这些通道之间的直接相互作用失去了。

另一方面，我们报道，在高膜胆固醇水平下，Kv7.2/Kv7.3通道也在功能上受到抑制。这里我们设想了两种可能来解释这一现象。第一种方法包括将一个或多个胆固醇分子直接结合到Kv7.2/Kv7.3通道上较低亲和力的位点上，除了那些在基础胆固醇水平上结合的位点。与第一个刺激胆固醇结合位点相反，这种胆固醇分子的额外结合将导致通道的抑制作用。第二种可能是，由于胆固醇的富集改变了质膜的物理性质;间接改变Kv7.2/Kv7.3通道的功能。图1显示了胆固醇对Kv7.2/Kv7.3的调节。据我们所知，这是第一份揭示电压依赖性离子通道需要质膜中最佳水平的胆固醇来维持其正常功能的报告。

Ulises Meza, Mayra Delgado-Ramírez, Sergio Sánchez-Armass, Aldo A. Rodríguez-Menchaca
圣路易斯大学Autónoma Potosí，圣路易斯Potosí， SLP 78210, m.m.xico

出版

胆固醇对Kv7.2/Kv7.3通道的调节:最佳质膜胆固醇含量的相关性
Delgado-Ramírez M, Sánchez-Armass S, Meza U, Rodríguez-Menchaca AA
生物化学学报，2018年5月

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