在我们继续将勒纳水螅的类比应用于代偿性血管生成和肿瘤对抗血管生成药物(AADs)的耐药性之前，让我们粗略地看一下这种水螅的有趣神话。根据希腊和罗马神话，“勒奈海德拉”是一种蛇形的水怪。它的巢穴是阿尔戈利德的勒纳湖。赫西奥德，最早的希腊诗人之一，将这只九头蛇描述为泰丰和埃奇德纳的后代，拥有致命的有毒呼吸和血液。最有趣的是，这只水螅有很多功能齐全的头，令人惊讶的是，每砍掉一个头，水螅就会长出两个头。如果把砍头(用毒品)作为目标，也许是无法实现的。似乎大自然已经向每一个生物保证了生存的承诺，这是一项基本权利，而且在大多数耐药性机制中也是如此。

图1所示。代偿性血管生成机制如何由相关的促血管生成信号、非典型促血管生成因子和骨髓来源细胞(tam、TEMs、TAFs、BMD髓样细胞、cep、CSCs等)驱动的示意图。在抗血管生成药物的治疗下，这些过程以一种非常难以理解的方式维持着肿瘤血管系统。这些代表着多种冗余血管生成机制的Leranean水螅多头不是当前抗血管生成药物的靶点，因此这些药物的临床性能受到质疑。未来的希望是定制针对代偿性血管生成因子和信号的新线索。

Lernaean hydra的类比在更大程度上符合大多数癌性肿瘤在抗血管生成药物治疗后引发代偿性血管生成的困惑。自从将肿瘤血管生成作为药物靶点以来，美国FDA已经批准了超过11种选择性抑制血管生成(新血管的形成)的药物。Bevacizumab, afliberept和Ramucirumab等aad主要是针对血管内皮生长因子(VEGF)的抗体，而索拉非尼，舒尼替尼，Lenvatinib等许多小分子药物针对受体酪氨酸激酶(rtk)，特别是不同形式的vegfr。除了AADs对癌症患者的明显益处外，由于出现耐药性和药物假期后更具侵袭性的肿瘤复发，AADs的临床表现正在科学讨论中。AADs的脱靶毒性仍在不断发展。

肿瘤血管生成已经被确定为癌症的标志，数百项临床试验正在进行中，以测试AADs在一系列组合治疗方法中治疗各种癌症的功效。在设计AADs时，大多数科学家针对VEGF轴或rtk，主要是vegfr的变体。近年来，一系列的临床和临床前报告已经解决了主要由几种代偿性促血管生成因子和非典型血管生成信号通路驱动的vegf独立冗余血管生成机制的参与(图1)。特别是，成纤维细胞生长因子(FGFs)、Dll4-Notch信号、HGF/c-Met通路、血管生成素/Tie轴、PDGF信号、少数白细胞介素、Eph/Ephrins、ALK1、Wnt信号被精确地定位为与AAD抗性一致的旁路血管生成机制。这些促血管生成因子和信号通路保证了血管供应到正在生长的肿瘤经历aad发作。值得注意的是，缺氧的重要性是非常重要的，因为AADs以诱导缺氧而闻名，从而为各种冗余的血管生成机制提供燃料。

经过数十年的研究和努官方manbetx手机版力，肿瘤微环境的动力学已经得到了揭示，其中一些基质和骨髓来源细胞的浸润已经得到了解决。AAD耐药的另一个重要原因是这些基质细胞，特别是周细胞和各种骨髓来源的细胞，如肿瘤相关巨噬细胞(tam)、tie表达巨噬细胞(TEMs)、肿瘤相关成纤维细胞(TAFs)、循环内皮细胞(CECs)、癌症干细胞(CSCs)等，所起的不可思议的促血管生成作用。AAD耐药的动态也归因于独立于肿瘤血管系统的血管生成重塑的其他机制。例如，在一系列临床和临床前研究中，血管选择、肠套敏感微血管生长和血管模仿等过程被引用，支持AAD应激下的血管生成。

在这些情况下，需要更深入地了解这些冗余的血管生成机制，以实现对这些不可思议的玩家的药物性。除非我们明智地针对这些在AAD治疗过程中上调的非规范的促血管生成机制，否则代偿性血管生成的勒奈之谜和动力学将继续存在，也许不可能实现AAD的最佳治疗指标。

拉杰什·加切
普勒浦那大学生物技术系，印度浦那，411007

出版

冗余血管生成信号与肿瘤耐药。
gachche RN, Assaraf YG
抗药更新2018年1月

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