肺的主要功能是使周围的氧气吸收(生命所必需的)和排出体内的二氧化碳(新陈代谢的废物副产品)。表面活性剂蛋白A (SP-A)是在肺部发现的一种蛋白质，它提供了第一道防线，帮助抵抗肺部的入侵者，如病毒、过敏原和病原体，调节肺部的炎症过程，同时，与其他表面活性剂蛋白和脂质一起，通过使肺的小泡状结构(肺泡)在呼吸过程中保持开放(而不是塌陷)，防止肺塌陷。由于SP-A水平的改变与许多肺部疾病有关，因此了解这种蛋白质水平如何被调节的机制是很重要的。所获得的见解可能为干预和恢复不同疾病条件下的SP-A水平提供机会，从而恢复SP-A介导的肺功能。

图1。肺泡是位于肺远端的一个小气泡状结构，代谢副产物(二氧化碳- co2)在这里与生命必需的环境氧(O2)进行交换。上皮I型细胞(T1C)和II型细胞(T2C)覆盖肺泡表面。虽然T1C细胞约为T2C细胞数量的一半，但它们覆盖了>95%的肺泡表面，因为它们非常薄，表面积约为T2C的25-30。它们的结构适合进行CO2/O2交换。T2C产生一种称为表面活性剂的脂蛋白复合物，表面活性剂蛋白a (SP-A)是其中一种表面活性剂蛋白。SP-A与其他表面活性剂蛋白质和脂质一起，防止肺泡塌陷，使肺泡在呼吸过程中执行必要的生命功能(CO2/O2交换)。SP-A还通过与肺泡巨噬细胞的相互作用，帮助对抗病毒、过敏原和病原体等入侵者。

然而，在人类(与啮齿动物不同)中，有两种基因导致两种相似但不同的蛋白质SP-A1和SP-A2的产生。这些蛋白质的功能各不相同，在哮喘、囊性纤维化和感染等特定疾病中，它们的个体数量也各不相同。鉴于它们的功能差异，了解它们的调节非常重要，以便确定干预点，以差异调节(因为在不同条件下可能需要)SP-A1和SP-A2的蛋白质水平，从而将SP-A1和SP-A2的功能恢复到健康水平。在我们的研究中，我们发现SP-A mRNA，导致SP-A2蛋白产生的分子包含一个我们称之为外显子B (eB)的调控元件。该元件存在于SP-A2 mRNA中，而不存在于SP-A1中。根据我们的数据，eB与一组叫做14-3-3的蛋白质相互作用。14-3-3蛋白家族包括7种不同的类型(同种异构体)，其他研究人员表明，它们作为适应性分子发挥重要作用，调节细胞的许多功能。在本研究中，我们的目的是确定eB与14-3-3是否直接相互作用。我们专注于这个蛋白家族，因为通常14-3-3蛋白似乎调节SP-A2而不是SP-A1，因此可能具有根据需要差异操纵SP-A2水平的潜力。为了研究这一点，我们采用了许多方法，包括一种称为移位试验的方法，其中肺蛋白提取物或纯化的14-3-3异构体在一定条件下与eB混合，以确定单个14-3-3异构体是否直接结合eB。 Then we used additional approaches to confirm the findings. We found that 6 out of the total 7 isoforms (β, γ, ε, η, σ, τ) bind directly the eB RNA and only one, isoform ζ, did not bind eB. This is consistent with the results of another key experiment where inhibition of each one of the 14-3-3 isoforms (except ζ which was shown not to bind eB) had a negative effect on SP-A2 levels but not on SP-A1 (except isoform σ that affected both). Our collective findings demonstrate that 14-3-3 proteins not only play a regulatory role in the levels of SP-A2 but appear to be key proteins as these interact directly with the SP-A2 RNA. Thus isoforms of the 14-3-3 family of proteins could potentially be used as targets to fine tune SP-A2 expression in various disease conditions and restore its corresponding functions to normal levels.

出版

14-3-3异构体直接结合人表面活性剂蛋白A2 mRNA 5 ' -UTR外显子B。
刘建军，刘建军，刘建军，等。
肺细胞物理学报。2015年7月15日

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