类固醇激素激活一个被称为核受体的核蛋白家族，以调节人体生理、繁殖、发育、分化、代谢和免疫的各个方面。核受体分子由两个主要结构域组成;dna结合(DBD)和配体结合(LBD)。例如，雌激素直接结合LBD激活雌激素受体是女性生殖所必需的。在人类46种核受体中，有一类独特的核受体可被治疗药物和环境污染物激活，即所谓的核药物/外源生物激活受体。在给药后，这些核受体激活肝脏中编码酶和转运体的基因，增加肝脏的药物代谢能力。其中一种核受体，构成活性/雄甾烷受体(CAR)，被镇静剂苯巴比妥激活，广泛用于治疗癫痫患者。在对苯巴比妥的反应中，CAR结合并激活其靶基因，导致人和小鼠肝脏代谢增加，对苯巴比妥产生耐药性，促进小鼠肝脏肿瘤的发展。与雌激素与雌激素受体的直接结合形成鲜明对比的是，苯巴比妥间接激活CAR。最近发现的这种间接激活机制解决了50年来苯巴比妥如何诱导药物代谢的谜团。

图1所示。

磷酸化作用通过结合磷酸化基(PO)来修饰蛋白质_3.）⁻并调节蛋白质功能。核受体在其dbd中含有高度保守的磷酸化基序。

在核受体研究中，这种磷酸化在很大程度上被遗忘了，因为它存在于DBD中。官方manbetx手机版对于大多数人来说，普遍认为核受体必须通过直接结合(如雌激素与雌激素受体的LBD结合)来调节，这使得磷酸化相关的研究处于次要地位。官方manbetx手机版CAR将这个磷酸化基序保存在苏氨酸38上。苯巴比妥，一种治疗性镇静剂，利用它间接调节CAR的激活。苯巴比妥通过直接结合细胞膜受体(如。胰岛素受体)将其激活信号传递给CAR。

在苏氨酸38位点磷酸化的CAR形成无活性的同型二聚体。作为对苯巴比妥启动信号的响应，磷酸化的CAR同二聚体解离，DBD与LBD相互作用，阻止其单体回到同二聚体。随后，蛋白磷酸酶2A结合磷酸化的单体使其去磷酸化。去磷酸化的CAR与类视黄醇X受体(RXR)通过与表面相反的表面进行异二聚化，激活细胞核内的靶基因。因此，LBD的两个不同表面和DBD内的磷酸化整合了CAR对苯巴比妥的间接激活反应。这种间接激活机制是新颖的，与雌激素对雌激素受体的直接结合激活有明显的不同。

由于核受体在二聚体中起作用，现在建立了两种不同的表面进行同源和异二聚化。此外，DBD内的磷酸化(在46个人类核受体中有41个是保守的)调节二聚化。想象一下41种不同的核受体结合多种形式的二聚化和保守磷酸化来连接调节网络。这种组合的可能性将导致巨大的功能多样化。

雅彦根岸英一
生殖与发育生物学实验室药物遗传学组，
国家环境健康科学研究所，
美国北卡罗莱纳州三角研究园国立卫生研究院官方manbetx手机版

出版

核受体CAR中磷酸化的dna结合域与其配体结合域的相互作用调节着CAR的激活。
李志强，李志强，李志强，李志强，李志强
生物化学学报，2018年1月5日

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