囊性纤维化(CF)是一种常见的遗传性疾病，导致慢性和难以治疗的肺部感染和炎症，需要终生接受口服、静脉注射或吸入途径的积极抗生素治疗。CF患者肺部最丰富的细菌种类是葡萄球菌葡萄球菌和流感嗜血杆菌这两种病原体都是在幼年时首先在肺部定居的病原体，随后逐渐进入肺部铜绿假单胞菌,Stenotrophomonas maltophilia，无色菌xylosoxidans和伯克cenocepacia复杂(Bcc）.因此，感染铜绿假单胞菌和Bcc由于在异常CF粘液中反复形成耐抗生素生物膜，与高死亡率相关。生物膜是嵌入在自产聚合物基质中的微生物群落。生物膜基质和粘液都阻碍了吸入抗生素的有效治疗，如妥布霉素、氨曲南赖氨酸和粘菌素，这些抗生素是基于指南的CF治疗的基石。

图1所示。一个。在体外通过ThinCert™室测定amca标记的PEG-PLGA纳米颗粒(NP)、Tb-PEG-PLGA NP、PEG-PLGA微颗粒(MP)和Tb-PEG-PLGA MP通过人工粘膜(AM)的渗透动力学。在24小时的时间内，通过荧光测量分析通过黏液层的渗透颗粒的百分比(平均值±SE, n = 6)铜绿假单胞菌在静态条件下，PBS(未处理)或1000 mg/l游离妥布霉素(Tb)或500 mg/l空PEG-PLGA NP或500 mg/l Tb-PEG-PLGA NP(对应0.77 mg/l Tb)处理AM中的Bcc生物膜。为了观察荧光活/死(绿/红)染色生物膜上的颗粒，PLGA的一部分与蓝色荧光7-氨基-4-甲基-3-香豆素乙酸(AMCA)共价结合。

在我们的研究中，妥布霉素(Tb)被聚(D, l -丙交酯-共乙醇酸酯)(PLGA)和聚(D, l -丙交酯-共乙醇酸酯)-共聚乙二醇二块(PEG-PLGA)包裹。制备了225 ~ 231 nm的纳米颗粒(NPs)和896 ~ 902 nm的微颗粒(MPs)，并测定了它们的理化性质在体外。Tb的掺入使颗粒的ZP提高到接近中性值(-11 mV)，并增强了颗粒通过人工粘液(AM)的渗透性。Tb-PEG-PLGA NPs表现出最有效的渗透特性(图1A)，表明CF患者具有克服粘膜屏障的高潜力。

这些NPs和MPs (500 mg/l)用于处理成熟的生物膜铜绿假单胞菌和Bcc在静态和流体条件下进行AM测试。用过的铜绿假单胞菌菌株ATCC 27853对结核敏感Bcc根据浮游细菌中最低抑菌浓度(mic分别为0.25 mg/l和16 mg/l)测定，ATCC 25416对Tb具有耐药性。纯Tb的最小生物膜根除浓度(MBEC)(定义为活细胞减少3个log10个数量级)>1000 mg/lBcc和铜绿假单胞菌这对于治疗病人来说不是一个可行的浓度。在静态和流体实验条件下，包封剂对病原菌的生物膜均有较强的抑制作用。经共聚焦扫描显微镜(CLSM)检测，小于0.77 mg/l的包封结核可杀死包封在生物膜上的细菌，而1000 mg/l的游离结核仍不能杀死生物膜(图1B)。未检测到细胞毒性在体外在人肺上皮细胞中使用浓度在10mg /l和1000mg /l颗粒之间的任何颗粒配方。

氨基糖苷通过与细菌核糖体结合抑制蛋白质的生物合成。它们通过Mg穿过革兰氏阴性细胞的外膜^2＋依赖于跨膜电位的自我促进摄取。恢复的活动Bcc由于其惰性外膜而对Tb具有内在抗性，这有力地支持了PEG和/或PLGA破坏外膜稳定的观点，协同支持Tb进入代谢无活性的生物膜嵌入病原体。

在我们看来，可生物降解和生物相容性的PEG-PLGA纳米颗粒制剂已经被监管机构批准作为吸入应用的药物载体，通过增强氨基糖苷类药物的抗菌活性和最小化关键副作用，可能在未来改善吸入性CF治疗。

Oliwia Makarewicz¹，达格玛费舍尔^2
1耶拿大学医院传染病和感染控制研究所，德国耶拿07747
²德国耶拿弗里德里希-席勒大学，莱辛斯特拉ße 8, 07743

出版

聚酯基颗粒克服了肺部黏液和生物膜的障碍，在静态和动态流体条件下应用妥布霉素。
恩斯特J, Klinger-Strobel M, Arnold K, Thamm J, Hartung A, Pletz MW, Makarewicz O, Fischer D
欧洲生物制药，2018年10月

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