细菌利用大量的机制来逃避抗生素的杀死。耐药性是文献记载最充分的机制。在这里，细菌DNA的遗传变化导致抗生素不敏感。因此，耐药细菌能够在抗生素存在的情况下生长。另一种不太为人所知的机制是持久性细胞的形成，它使细菌种群能够逃避抗生素的消灭。事实上，细菌种群中含有一种被称为持久性细胞的细胞亚部分，它们对抗生素具有短暂的耐受性。这些顽固性细菌不会生长，但它们可以抵抗致命浓度的抗生素。当抗生素压力下降时，退出持久性状态的持久性细胞能够重新在环境中定植(图1)。重要的是，这种新种群对抗生素敏感，但将再次容纳持久性细胞的亚部分。当考虑到细菌感染时，这种现象使完全的细菌清除变得复杂。虽然健康人的免疫系统能够根除持久性细胞，但对于免疫功能低下的患者或当细菌占据免疫系统难以到达的生态位时，情况不一定如此。 Indeed, the presence of persister cells has been linked with the recalcitrance of several chronic infections, such as recurrent lung infections in cystic fibrosis patients or chronic urinary tract infections. In addition, persisters constitute a pool from which resistant mutants can emerge. Despite their clinical importance, there is no effective treatment available to date to clear persister cells present at the site of infection.

图1所示。抵抗和坚持的区别。与持久性细胞相反，耐药突变体可以在抗生素存在的情况下生长。当抗生素从环境中移除时，离开持久状态的持久菌可以重新生长并形成新的细菌种群。

持久性细胞的耐药状态是由其敏感皮肤的生理差异引起的。有几个过程被证明会导致持久状态的诱导，如能量消耗、大分子过程(如蛋白质合成)活性降低、抗生素摄取减少和抗生素诱导损伤的修复。相比之下，从持久性状态退出的分子机制在很大程度上是未知的。消除持久者最有希望的策略之一是在抗生素治疗之前触发持久状态退出，因为这种退出会导致抗生素敏感性。为了进一步了解持久性，我们使用了一个模型系统，通过表达小毒性肽HokB来诱导持久性。接下来，我们研究了这些持久化器是如何形成的，以及它们是如何脱离持久化状态的。

图2所示。HokB肽诱导持久体进入和退出持久状态的模型。HokB肽插入细菌膜，随后氧化还原酶DsbA形成肽二聚体。这些二聚体形成一个孔，通过这个孔，细胞内ATP离开细胞质，同时诱导持久状态。为了退出持久状态，DsbC去除二硫桥，使HokB单体化，随后被蛋白酶DegQ降解。最终，电子传递链(ETC)补充细胞能量水平。

HokB是一种位于细菌膜上的小肽毒素。我们证明HokB肽是通过在两个HokB肽之间形成二硫桥来稳定的，这是由质周氧化还原酶DsbA介导的。HokB二聚体在细菌的内膜上形成一个孔，导致ATP的渗漏，同时形成存留细胞。持续状态的退出是由这些肽二聚体的单体化精心安排的，由质周氧化还原酶DsbC介导。单体化后，质周蛋白酶DegQ降解HokB肽。最终，电子传递链补充细胞能量水平(图2)。结合起来，HokB-persister途径是迄今为止解决得最好的持久性途径之一。对觉醒机制的详细了解可以为治疗细菌感染开辟新的途径。

威尔马茨·多里安，米歇尔·简
VIB -微生物学中心，比利时
比利时鲁汶大学微生物和植物遗传学中心

出版

HokB单体化和膜复极化控制持续觉醒
Dorien Wilmaerts, Liselot Dewachter, Pieter-Jan De Loose, Celien Bollen, Natalie Verstraeten, Jan Michiels
Mol Cell, 2019年9月5日

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