硫酸乙酰肝素;利什曼病新药的灵感来源

利什曼病是一组由原虫寄生虫感染引起的热带寄生虫病利什曼虫该病在98个国家流行,每年约有200万新病例。当有人被受感染的雌性白蛉叮咬时,就会发生感染。在南欧、南美和中美洲、亚洲和非洲,大约有2亿人生活在这种疾病常见的地区。大约有20种不同的利什曼虫寄生虫引起三种主要类型的利什曼病:内脏(也称为黑热病)、皮肤和皮肤粘膜。后两者分别在感染者的皮肤和粘膜组织上引起开放性溃疡。这些难看的疮不会危及生命,也不会传染,但他人的歧视和偏见往往导致受感染者被隔离,严重影响其生活质量。相比之下,内脏利什曼病会影响身体的许多不同组织,如果不进行治疗,可能会致命。随着对少数可用药物的耐药菌株的出现,需要更多关于感染机制的详细信息来推动新的治疗方法。

碳水化合物的作用利什曼虫感染仍然相对未被探索。为了进入感染者的细胞,利什曼虫寄生虫使用一种叫做硫酸肝素的天然碳水化合物,这种碳水化合物存在于哺乳动物细胞表面。在细胞内,寄生虫逃避免疫系统的破坏,大量繁殖。了解这一过程可能为开发对抗疾病的新药提供有用的信息。

硫酸乙酰肝素是由糖、n -乙酰氨基葡萄糖和葡萄糖醛酸组成的碳水化合物链。特定的酶将这些糖连接在一起,形成交替的重复模式。在构建过程中,碳水化合物链被硫基团修饰,与其他修饰一起产生详细的三维支架,从而产生完整的硫酸肝素链。修饰后的结构对不同蛋白质和其他分子的结合是互补的。在整个生命周期中,硫酸肝素链可以经历进一步的变化。沿着碳水化合物的一些硫酸盐可以被(通过磺化酶)去除,并且链可以被切成更小的片段(通过肝素酶-1)。所有这些过程都导致了硫酸肝素的结构和结合特性的不断变化。利什曼虫已经确定了在寄生虫发育的不同阶段结合硫酸肝素的蛋白质,这表明硫酸肝素与寄生虫有密切的关系。然而,参与其中的硫酸肝素链的详细结构尚未被揭示。研究硫酸肝素的结构与利什曼虫寄生虫将增进我们对它们在利什曼病中所起作用的理解,并可能推动这类被忽视的热带病急需的新药开发。

玛丽莎Maciej-Hulme
Radboudumc, Geert Grooteplein 10, Nijmegen 6525 GA,荷兰
英国斯塔福德郡纽卡斯尔安德莱姆基尔大学生命科学学院

出版

硫酸肝素在利什曼原虫感染宿主巨噬细胞中的作用。
Maciej-Hulme ML, Skidmore MA, Price HP
生物化学学报,2018年8月20日

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