类风湿性关节炎(RA)是一种慢性全身性炎症性疾病，以多关节滑膜炎和全身合并症为特征。遗传因素和环境因素都被认为是关节炎的危险因素。最近的研究表明，口腔和肠道等粘膜部位有助于关节炎的发展。此外，先前的研究表明，RA患者粪便样本中微生物群的组成发生了变化(称为生态失调)。然而，尚不清楚RA患者的生态失调是否会引发关节炎。我们首先研究了近期发病的日本类风湿性关节炎患者是否改变了肠道微生物群的组成。为此，我们收集了17例未经治疗的新发RA患者和14例健康对照者的粪便样本，通过基于16S rrna的高通量测序来研究微生物群。我们将操作分类单元(otu)聚在4个聚类中，发现其中一个聚类对应于普氏菌copri在6例RA患者中表达丰富。没有一个健康的对照组含有如此丰富的p . copri。这些结果与之前美国的一项研究结果一致。

图1所示。大肠中活化的自身反应性T细胞的示意图，它具有诱导炎性关节炎的能力。

为了研究肠道菌群组成改变与关节炎发展之间的关系，我们制造了肠道菌群人源化的小鼠。我们使用了发展为T细胞介导的自身免疫性关节炎的SKG小鼠。SKG小鼠通过真菌诱导的先天免疫激活引起Th17细胞依赖性关节炎。我们接种了3例新发RA患者的粪便样本P.copri或将3个健康对照小鼠的细胞转化为无菌SKG小鼠。SKG老鼠窝藏p . copri-主导的微生物群(RA-SKG小鼠)在单次注射zymosan(一种真菌β-葡聚糖)后引起严重关节炎。组织学和影像学观察也显示RA-SKG小鼠出现严重的滑膜炎和骨侵蚀。RA-SKG小鼠大肠和局部淋巴结中Th17细胞数量增加，而Th1细胞数量未见增加。我们还分析了RA-SKG小鼠淋巴细胞是否与关节炎相关自身抗原RPL23A发生反应。这些小鼠的区域淋巴结和大肠淋巴细胞对RPL23A的IL-17反应增加。在体外分析显示，p . copri与树突状细胞共培养可诱导大量IL-6和IL-23的产生P.copri有能力诱导Th17细胞。接下来，我们调查了是否P.copri可诱导SKG小鼠关节炎。单定殖无菌SKG小鼠P.copri显示关节炎伴大肠壁及局部淋巴结Th17细胞增多。最后，我们分析了大肠中活化的SKG T细胞是否直接导致关节炎的发展。为此，CD4⁺T细胞从SKG小鼠的大肠或脾脏中分离出来，转移到严重联合免疫缺陷(SCID)小鼠体内，用抗生素治疗。接受了大肠CD4的SCID小鼠⁺T细胞迅速诱导关节炎。因此，这些结果表明，致病性T细胞在大肠中被激活，并可能迁移到关节的区域淋巴结，从而引起关节炎(图1)。

总之，我们的研究结果支持了肠道共生菌群，尤其是微生物群p . copri-主导的微生物群在SKG小鼠关节炎的发展中起重要作用。需要进一步的研究来阐明两者之间的机制联系P.copri以及人类关节炎的发展。

Maeda祐一^{1 2 3}，清武田^1、2
1北京医科大学微生物与免疫学系免疫调节实验室，
日本大阪大学免疫学前沿研究中心医学研究生院官方manbetx手机版
²进化科学与官方manbetx手机版技术核心研究，
日本医学研究开发机构，日本官方manbetx手机版
^3.呼吸内科，过敏和风湿病科，
大阪大学医学研究生院WPI免疫学前沿研究中心官方manbetx手机版
日本大阪大学

出版

生态失调通过肠道自身反应性T细胞的激活促进关节炎的发展。
前田Y，仓川T，元本E，元冈D，伊藤Y，后藤K，广田K，松下M，古田Y, Narazaki M，坂口N, Kayama H，中村S, Iida T，佐木Y，熊野吾A，坂口S，武田K
2016年11月

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