神经发育综合征是指一组先天疾病，表现为大脑的生长和发育受损，以及面部和躯体的二态性。这些疾病的鉴别诊断是具有挑战性的，因为在不同的受影响个体中以不同的形式存在重叠的特征。目前，这些综合征的诊断主要依赖于基因检测，通过分析患者DNA中与特定神经发育疾病相关的基因的异常变化(突变)。这种方法并不完全有效，因为在基因检测中发现的大量遗传变化是不可解释的(即未知意义的遗传变异)。此外，大部分DNA目前还没有在常规基因检测中检测到。结果，致病突变常常找不到，诊断也无法解决。除了基因改变(DNA修饰)，其他类型的分子缺陷也会破坏基因功能。一种这样的“表观遗传”(“在遗传之上”或“在遗传之上”)修饰是在DNA分子上化学添加/去除甲基。DNA甲基化调节着基因的开启和关闭，这是一个对正常发育至关重要的过程。我们假设患有神经发育综合征的患者外周血中携带特定于每种综合征的DNA甲基化变化(外显特征)，因此它们可用于此类疾病的诊断。

图1所示。多类别预测算法为每个受试者生成7分，作为患有以下七种疾病中的任何一种的概率:Kabuki综合征、α地中海贫血/智力迟钝x连锁综合征(ATRX)、Sotos综合征、CHARGE综合征、浮港综合征(FHS)、成人发病常染色体显性小脑性共济失调、耳聋和嗜睡症(ADCA-DN)综合征和cles - jensen综合征(CJS)。由于样本量不足，本算法未包括生殖髌骨综合征和sai - barber - biesecker - young - simpson综合征。图的y轴表示得分0-1，得分越高，表示出现这七种情况中的任何一种的可能性越高。x轴表示同一组测试对象的七个分数。图上的每个点都显示了属于单个个体的任何疾病得分。图A显示了36名初步假设患有歌舞伎综合症的受试者，其中7人在歌舞伎综合症方面得分高，其余的人在所有七种疾病方面得分都很低。B图显示55例初步怀疑为CHARGE综合征的受试者，其中28例被分类为CHARGE综合征，1例被发现为歌舞伎综合征。

我们检测了一组14种不同神经发育综合征患者外周血中的DNA甲基化模式，并在9种疾病中发现了高度特异性的DNA甲基化外显特征，包括浮港综合征、成人型常染色体显性小脑共济失调、耳聋和发作性睡病综合征、α地中海贫血/智力低下x连锁综合征、Sotos综合征、Kabuki综合征、CHARGE综合征、cles - jensen综合征、生殖器腭综合征、以及赛-巴伯-比塞克-杨-辛普森综合症。我们还确定，这些综合征的外显子特征之间的相似性水平是最小的，并且每种综合征都有一种在其他综合征中不存在的特定DNA甲基化模式，这使得该技术适用于这些病症的诊断和筛查。使用机器学习计算，我们创建了一个算法，该算法基于患者的DNA甲基化谱，生成一个范围从0到1的分数，代表给定个体患有这些综合征中的任何一种的概率。使用独立的患者队列和各种未受影响的个体，我们证明了这种方法在识别受影响患者方面具有近乎绝对的敏感性和特异性。

该算法用于评估一组具有广泛神经发育表现的未确诊患者，以及携带与这些疾病相关的基因中未知意义的遗传变异的患者。我们成功地将受这些综合征影响的患者从未受这些特定条件影响的患者中分离出来，并能够解决和临床重新分类未知临床意义的遗传变异(图1)。在某些情况下，我们的方法分配了新的诊断。例如，一名最初根据临床特征综合征怀疑患有CHARGE的患者被证明具有歌舞伎“表观特征”，随后通过靶向DNA测序证实了这一点。这项研究证明了DNA甲基化在筛查和诊断神经发育综合征方面的临床应用，以及解决其他遗传模糊病例和未知临床意义的遗传变异的能力。

Erfan Aref-Eshghi, Bekim Sadikovic
加拿大西安大略大学病理与检验医学系
分子遗传学实验室，分子诊断部，伦敦健康科学，伦敦，安大略省，加拿大

出版

基因组DNA甲基化特征使神经发育综合征的并发诊断和临床遗传变异分类成为可能。
Aref-Eshghi E, Rodenhiser DI, Schenkel LC, Lin H, Skinner C, Ainsworth P, par G, Hood RL, Bulman DE, Kernohan KD;Care4Rare Canada Consortium, Boycott KM, Campeau PM8, Schwartz C, Sadikovic B
Am J Hum Genet, 2018年1月4日

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