疫苗自问世以来，减轻了全球疾病负担。丙型肝炎病毒(HCV)引起持续感染，是肝脏疾病的主要原因。迄今为止，目前还没有疫苗，治疗费用昂贵，而且往往会产生副作用，限制了接受治疗的患者人数。尽管最近在治疗方面取得了进展，但预防仍然是有效控制和消除这种病毒的关键。从HCV感染中自然恢复的个体对HCV非结构(NS)抗原NS3、NS4和NS5B产生强烈的t细胞免疫反应(由白细胞亚群提供的免疫)。因此，一种针对HCV蛋白NS3、NS4和NS5B产生强大的t细胞免疫反应的疫苗可以预防感染。

知道疫苗中包含哪些抗原只是成功了一半，因为要使疫苗有效，它必须将抗原靶向抗原呈递细胞(apcs——另一种特殊的白细胞)。apc对产生免疫反应至关重要，但需要刺激才能产生炎症反应。

DNA疫苗接种后抗原呈递产生t细胞免疫应答的机制
质粒DNA被体细胞吸收，在体细胞中抗原被高水平表达。随后细胞溶解蛋白的表达导致疫苗靶细胞坏死，并释放一系列DAMPs和HCV抗原。经过模式识别受体(PRR)包括toll样受体(TLR)的识别后，DAMPs被apc吸收。apc被激活并诱导炎症免疫反应。这些活化的apc也吞噬释放的抗原，这些抗原交叉呈递给适应性免疫系统，引发t细胞免疫反应。

通常，为了使疫苗产生强大的免疫反应，除了抗原外，还需要其他成分，如铝盐，称为佐剂。然而，减毒活疫苗(lav)不需要佐剂，因为减弱的病原体仍然具有传染性，尽管感染很快就会消失。然而，lav具有细胞溶解作用，感染可导致坏死细胞死亡(细胞溶解)。结果，病毒抗原和一系列细胞内成分，包括损伤相关分子模式(DAMPs)被释放到细胞外环境中。DAMPs与apc上的受体结合，并作为天然佐剂发挥作用，为炎症反应提供所需的刺激，而炎症反应反过来又需要产生针对病毒抗原的有效免疫反应。然而，出于安全原因，HCV LAV不太可能被开发出来。

HCV疫苗开发的一种安全策略是使用DNA疫苗技术，这种技术有可能产生强大的t细胞免疫反应。然而，DNA疫苗通常由非apc使用，它们在诱导免疫反应方面很差，需要佐剂。Gummow发表在《病毒学杂志》上的一篇论文等。展示了一种优雅的方式来增加抗原呈递和刺激这些关键的apc。

DNA疫苗采用非apc，然后它们表达高水平的HCV抗原。为了将抗原释放到细胞外环境中供APCs摄取，疫苗中还编码了一种导致细胞死亡的基因。该基因的表达导致坏死细胞死亡。因此，细胞外抗原和DAMPs被apc吞噬，然后apc开始级联反应，导致针对HCV抗原的免疫反应。

因此，这项研究背后的基本原理是创造一种模拟lav作用的疫苗，以产生强大的t细胞免疫反应。这些有希望的结果将为研制有效丙肝病毒疫苗的目标铺平道路。

出版

在小鼠中诱导丙型肝炎病毒广泛特异性t细胞反应的多抗原DNA疫苗
李勇，于伟，Garrod T, Wijesundara D, Brennan AJ, Mullick R, Voskoboinik I, Grubor-Bauk B, Gowans EJ
病毒学报。2015年8月

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