不同类型的细胞在机体内产生多种生长因子，促进与细胞增殖、分化、存活、迁移或死亡相关的多种生物反应。粒细胞集落刺激因子(G-CSF)是一种刺激中性粒细胞(一种白细胞)产生的蛋白质。基于这一特征，该因子通常用于临床治疗中性粒细胞减少症(血液中中性粒细胞数量减少)，例如，由化疗药物产生。需要注意的是，G-CSF是通过与靶细胞表面表达的特异性受体(G-CSFR)相互作用发挥其生物学活性的。通过这种方式，G-CSF在细胞内传递信息。G-CSFR存在于成熟中性粒细胞、这些细胞的祖细胞或与造血细胞相关的某些细胞系中。此外，G-CSFR也在非造血组织中被检测到，如母体和胎儿胎盘组织。这一发现提示了G-CSF在胎盘发育中的可能作用。

图1所示。母婴环境影响。在正常妊娠期间，滋养细胞迁移和侵入母体子宫有利于胚胎着床。在这个复杂的过程中，胎儿和母体细胞之间的串扰受到许多激素和生长因子的调节(改编自J.S. Fitzgerald etal .， 2008, Human Reproduction Update)。虽然以前有报道称G-CSF和G-CSFR在妊娠期间存在，但该因子在胎盘中所起的作用至今仍不确定。

进一步的研究，如G-CSF给药治疗不明原因复发性流产的效率，加强了这一假设。为了澄清这一问题，我们决定通过从7周正常胎盘中提取的人滋养细胞系来研究G-CSF在胎盘组织中诱导的生物学作用。滋养层细胞在怀孕的第一阶段形成，围绕胚胎提供营养。在着床过程中，胎儿滋养细胞迁移侵入母体子宫，促进胎盘发育，为胚胎生长提供适宜的环境。这个复杂的过程受到激素、生长和免疫因素以及几种酶的严格调控。因此，在雌二醇、黄体酮、白血病抑制因子、肝生长因子和血管内皮生长因子(VEGF)等不同激素和因子促进细胞增殖、分化和迁移的同时，一系列酶(金属蛋白酶:MMP)促进细胞外基质降解，一些受体(整合素、钙粘蛋白)参与介导细胞-基质相互作用。虽然这些因素中有几个已经被广泛研究，但G-CSF在胎盘中的具体功能尚不清楚(图1)。为了使这一主题更加清晰，我们首先在人滋养细胞系中检测到G-CSFR的存在，然后证明G-CSF:G-CSFR相互作用增加了刺激胎盘血管形成的因子VEGF的分泌。G-CSF还增强了MMP-2(一种参与母体细胞外基质降解的MMP)的活性;诱导肌动蛋白细胞骨架(一种驱动细胞迁移的结构)组织的变化; up-regulated the levels of beta1 integrin, a cell surface receptor found in invasive trophoblast cells; and stimulated the migration of trophoblast cells.

图2所示。G-CSF在人滋养细胞中诱导的信号通路和生物学作用示意图。

正如在我们的生物体中发生的许多其他因素一样，G-CSF与其受体的结合传递了多种细胞内信号(称为细胞信号传导途径)，这些信号汇聚成不同的生物反应。在我们的工作中，我们还发现G-CSF:G-CSFR相互作用触发了不同的细胞内级联反应，如Erk1/2、p38和PI3K/Akt通路。进一步研究了这些信号通路对G-CSF刺激的生物学作用的贡献。因此，我们发现G-CSF诱导的VEGF、MMP-2和beta1整合素的增加是通过Erk1/2和PI3K/Akt通路介导的，而滋养细胞的迁移则是通过Erk1/2、p38和PI3K/Akt细胞内级联反应增强的(图2)。

综上所述，我们首次描述了G-CSF在人滋养细胞中的生物学作用。基于我们的研究结果，我们提出G-CSF应该包含在胎儿-母体环境中表达的激素和生长因子网络中，作为调节滋养细胞侵袭的额外因素，以使胚胎着床和胎盘发育成为可能。这一知识有助于设计新的妊娠障碍治疗方法。

Veronica Furmento和莱昂诺Roguin
生物化学系
生物化学与生物物理研究所
药学与生物化学学院
布宜诺斯艾利斯大学
布宜诺斯艾利斯，阿根廷

出版

粒细胞集落刺激因子(G-CSF)通过PI3K和MAPK激活上调β1整合素，增加人滋养细胞Swan 71细胞的迁移。
刘建军，刘建军，刘建军，刘建军，刘建军。
Exp Cell Res. 2016年3月15日

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