对疾病的天然保护性免疫通常预示着预防性疫苗的成功开发;正如传染病和最近的癌症疫苗所显示的那样。目前可获得的信息表明，免疫系统从很小的时候就开始搜索和清除异常和有毒的正常蛋白质，如β-淀粉样蛋白，导致阿尔茨海默病(AD)等疾病。当阿尔茨海默病出现时，这种保护性免疫力随着年龄的增长而下降，这可能解释了这种疾病在老年人群中的流行;事实上，AD和癌症一样，都是老年人的疾病。因此，增强和延长这种天然保护性免疫的疫苗必须预防和/或延缓阿尔茨海默病的发病;然而，在过去的二十年里，所有开发β-淀粉样蛋白疫苗的努力都以失败告终。

图1所示。过去的AD疫苗配方(红色)和优化后的预防性Aβ疫苗(绿色)诱导的免疫反应比较。注意佐剂和免疫原的不同。

因此，人们认为这些令人失望的结果是β-淀粉样蛋白在AD中所提出的作用的固有缺陷的结果。这一观点助长了对疫苗方法的默认无视，尽管有证据表明天然的抗阿尔茨海默病保护性免疫。aducanumab是一种抗β-淀粉样蛋白抗体，用于早期AD患者，可减少认知功能的下降。那么问题来了，为什么AD疫苗只会产生失败?可以从疫苗和用于评估疫苗的转基因小鼠模型中找到解释。有效的疫苗应该模仿自然的保护性免疫，而不是取代它，因为一些变化会使疾病恶化;这条规则在疫苗开发过程中被忽略了。事实上，许多阿尔茨海默病疫苗含有诱导强烈炎症免疫的佐剂，尽管炎症会加重阿尔茨海默病。然而，使用明矾来诱导抗炎反应的疫苗显然忽视了明矾在老年人中相当无效的事实，这是该疫苗的目标人群。

另一个不利因素是，这些疫苗的β-淀粉样蛋白衍生免疫原缺乏致病聚集体的关键构象表位特征。因此，这些疫苗不能诱导保护性免疫，而很可能引起破坏性免疫反应。此外，开发人员显然不知道，一些阿尔茨海默病疫苗具有引起免疫抑制的抗原结构。因此，因为有缺陷的配方未能诱导保护而拒绝AD疫苗，将不必要地延迟这种迫切需要的疫苗的开发。考虑到预计亚洲和拉丁美洲发展中国家的AD病例将大幅增加，这是一个严峻的前景。

对阿尔茨海默病疫苗开发的考察表明，它们更适合于转基因小鼠而不是人类;使用这些人工动物模型来评估这些疫苗的功效的结果。在转基因小鼠模型中，这种疾病是由β-淀粉样蛋白改变导致斑块形成引起的;而在人类中，还有许多其他因素，斑块实际上可能对阿尔茨海默病有保护作用。因此，需要模仿自然保护性免疫的新策略;这就需要一种佐剂，既能诱导抗炎免疫，又能改善与衰老相关的免疫衰退。此外，β-淀粉样蛋白免疫原需要具有毒性聚集体的关键构象表位特征，同时避免诱导破坏性免疫反应;一类被称为球状体的免疫原所满足的条件。一种独特的抗炎Th2佐剂是QT-0101，它可以改善由树突状细胞和T细胞的配体和受体丧失引起的年龄相关性免疫衰退。事实上，QT-0101作用于树突状细胞，使免疫偏向Th2，但不抑制Th1免疫，这是抵御病原体所需要的。 Also, preclinical evaluation of AD vaccines should be done in animal models that similar to humans, develop with age AD-like conditions. Thus, it is possible to conclude that rationally designed vaccines would induce the immunoresponse required to curb the current AD epidemic.

但丁·马尔恰尼
Qantu Therapeutics, Inc.总裁兼首席科学官。路易斯维尔，德克萨斯州，美国

出版

以错误的理由拒绝阿尔茨海默病疫苗的开发。
Marciani DJ
今日毒品发现2017年4月

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