人类缺乏ATP8B1可导致以胆汁流动受损为特征的严重进行性肝病。除肝脏疾病外，许多ATP8B1疾病患者还会出现病因不明的肝外症状，如肺部感染和汗腺功能缺陷，这些症状通常与囊性纤维化(CF)相关。CF是由编码囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)的基因突变引起的，CFTR是一种氯离子和碳酸氢盐通道，在肺和肠上皮细胞的顶膜中表达。

图1所示。在健康上皮细胞中，ATP8B1介导CFTR在高尔基体(GA)的顶端靶向，从GA到质膜的途径，或在顶端膜的内吞循环过程中。在atp8b1缺陷细胞中，由于CFTR的ga -质膜转运受损或CFTR的内噬循环受损，CFTR的顶膜表达强烈降低(用红色十字表示)。因此，CFTR蛋白注定会被降解。另一种转运途径(黄色箭头所示)可能部分补偿ATP8B1的损失，并将一些CFTR蛋白运送到顶膜。

ATP8B1定位于许多上皮细胞的顶膜，包括肝细胞和肠细胞。顶膜面向器官的管腔，是许多排泄和吸收过程发生的膜域。ATP8B1是一种脂质翻转酶，是一种催化磷脂从外质转运到生物膜细胞质小叶的活性。越来越多的证据表明，脂质翻转酶在生物合成和内吞途径中对细胞内囊泡的生物发生和运输起着重要作用。

我们评估了CFTR功能受损是否可能是ATP8B1疾病中一些肝外表型的基础，并分析了其在ATP8B1蛋白水平减少70%以上的肠上皮细胞中的活性。在这些细胞中，CFTR活性通过两种不同的测定显着降低;首先，通过使用基因编码的荧光氯化物传感器测量细胞内氯化物浓度，其次，通过测定由氯化物运输产生的细胞电流。CFTR活性受损与顶端质膜CFTR蛋白水平降低70%一致，表明ATP8B1对CFTR的正确膜定位很重要。为了研究这一假说，诱导型CFTR在对照和atp8b1缺失的肠上皮细胞中过表达。化学诱导CFTR蛋白水平导致两种细胞系中CFTR总水平的相当增加。然而，在对照细胞中，CFTR的质膜丰度显著增强，而在atp8b1缺失的细胞中，CFTR膜水平未见增加。这些数据表明，ATP8B1可能通过控制新合成的CFTR蛋白从高尔基体向质膜的运输或控制CFTR从内体室向质膜的再循环，在CFTR向质膜的适当定位中发挥重要作用(图1)。此外，肺上皮细胞中ATP8B1蛋白的缺失也与质膜中CFTR水平的强烈降低相吻合，这表明该翻转酶也是肺中CFTR正确定位的重要决定因素。由于ATP8B1疾病患者的cf样症状较轻，ATP8B1很可能不是CFTR定位的唯一介质。 Hence, there may be redundancy in the trafficking itineraries of CFTR that partially compensate for the loss of ATP8B1. Our study shows that the phospholipid flippase ATP8B1 is an important mediator of CFTR membrane localization in intestinal and pulmonary epithelial cells and that impaired CFTR localization may be the cause of some of the extrahepatic phenotypes observed in ATP8B1 disease.

科恩·c·保卢马和文森特·a·范德马克
学术医疗中心
Tytgat肝脏和肠道研究所官方manbetx手机版
阿姆斯特丹，荷兰

出版

磷脂翻转酶ATP8B1介导囊性纤维化跨膜调节因子的顶端定位
van der Mark VA, de Jonge HR, Chang JC, Ho-Mok KS, Duijst S, vidovivic D, Carlon MS, Oude Elferink RP, Paulusma CC
生物化学，2016年9月

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