再生医学的梦想现在正在成为现实，因为使用了多功能干细胞，能够分化成体内所有类型的细胞。这种能力被称为“多能性”，多能性干细胞有两种:从胚胎中提取的胚胎干细胞(ES)和从体细胞人工诱导的诱导多能干细胞(iPS)。两者都可以分化成所需的细胞类型，同时保持未分化，并在一定条件下无限复制。

为什么它们能够无限复制是一个长期存在的问题。一般来说，当细胞分裂时，称为“端粒”的基因组DNA的边缘会变短。当端粒变得太短时，细胞停止分裂，这被认为是细胞的“衰老”。众所周知，生殖细胞、干细胞和癌细胞表达一种叫做端粒酶的酶，可以延长端粒，克服衰老。此外，最近发现胚胎干细胞表达一种叫做Zscan4的分子，可以延长端粒。尽管有这个重要的作用，Zscan4的表达模式一直是一个谜——它在特定时间只在特定人群的5%中短暂表达。

图1所示。显微镜下的细胞跟踪。以细胞核标记物H2B(中，红色)作为参考标记单个细胞，检测Zscan4(右，绿色)的表达水平。粉色的圆圈和数字是手机追踪的标志。(引自Nakai-Futatsugi和Niwa，干细胞报告，2016 doi: 10.1016/j.s stemcr.2016.02.010)

为了阐明在什么时候、什么情况下，这个重要的分子被表达，我们制作了一个胚胎干细胞，当Zscan4被表达时，它会变成绿色(图1)。我们在显微镜下跟踪每个胚胎干细胞120小时。我们注意到的第一件事是每个细胞分裂的时间，在胚胎干细胞中被认为是12小时左右，比预期的要多样化得多(图2A，绿色数字)。然后我们发现当表达Zscan4时，细胞周期长度趋于变长(图2B)。考虑到Zscan4在端粒延长中的作用，我们认为随着Zscan4的表达而延长的细胞周期长度可能是端粒修复所需的时间。事实上，具有较长细胞周期的胚胎干细胞确实有较短的端粒，可能正在等待修复。如果表达Zscan4是为了修复缩短的端粒，如果表达Zscan4后修复的时间使细胞周期变长，那么表达Zscan4后的下一个细胞周期会变短吗?答案是肯定的。短暂表达Zscan4后，下一个细胞周期趋于变短(图2C)。

图2所示。A)细胞跟踪的结果被转换成显示每个细胞命运的谱系树。细胞按其出现的顺序依次编号(黑色小数字)。绿色的数字表示细胞周期长度(小时)。Zscan4的表达水平用红色强度刻度表示。细胞短暂表达Zscan4(红色箭头)。B)分析Zscan4的表达水平与细胞周期长度的关系。当Zscan4表达水平高时，细胞周期长度趋于长。C)在下一个细胞周期中，根据细胞周期长度的变化来分析Zscan4的表达水平。当Zscan4的表达水平高时，下一轮细胞周期往往较短。 (modified from Nakai-Futatsugi and Niwa, Stem Cell Reports, 2016 doi: 10.1016/j.stemcr.2016.02.010)

在哺乳动物的发育过程中，Zscan4在出生前的一个非常特定的时期表达——在两个细胞阶段，也就是在第一次细胞分裂之后。由于其在早期表达，Zcsan4有时被认为是分化潜力较高的标志。然而，当我们将Zscan4与一个多能性标记基因一起观察时Rex1，没有相关性。

我们的研究结果揭示了Zscan4何时以及为何表达的奥秘——它的表达可能是为了修复而感知缩短的端粒，而不考虑多能性。我们希望本研究的结果能够揭示ES/iPS细胞维持的潜在机制，为再生医学的进步做出贡献。

洋子Nakai-Futatsugi
日本理化学研究所发育生物学中心多能干细胞研究实验室
日本神户650-0047中央区南岛2-2-3

出版

Zscan4在小鼠胚胎干细胞端粒缩短后被激活
中井富杉Y，丹羽H
干细胞报告，2016年4月12日

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