多伦多大学克里斯汀·贝尔博士实验室的研究人员官方manbetx手机版，与SickKids医院(加拿大多伦多)和Proteostasis Therapeutics(马萨诸塞州剑桥)的合作者一起，使用计算机模拟，基于细胞的系统和患者组织来询问一种罕见的囊性纤维化(CF)致病突变的后果雌性生殖道吉恩:c.3700A>G(也称为ΔI1234_R1239)，并随后开发了一种新的基于机制的治疗策略。

图1所示。CFTR在健康和cf感染组织中的表达和定位的比较。
上图:免疫荧光显示正常CFTR(绿色)在来自健康的非cf家族成员的原代鼻腔组织中的表达和定位。紧密连接蛋白ZO-1(红色)和细胞核(DAPI)也被标记为比较的标志;比例尺代表10 μm。下图:来自CF家族成员(即患者CF-1)的罕见变异(ΔI1234_R1239-CFTR，绿色)的低表达和不适当的定位。

简而言之，这项研究确定，这种罕见的变异表现出几种蛋白质缺陷，与最常见的CF突变ΔF508相当;这表明为ΔF508设计的药物(即ORKAMBI®)也可能对ΔI1234_R1239有效。然而，来自携带这种罕见突变的个体的患者来源组织显示存在额外的独特缺陷(即低CFTR蛋白丰度)，单独使用ORKAMBI®是不够的。与Proteostasis Therapeutics合作，作者确定了一种旨在增强CFTR蛋白丰度的实验性小分子“放大器”(PTI-CH)，首先在CRISPR/Cas9编辑的支气管上皮细胞系中，然后在来自这种罕见突变纯合个体的鼻上皮组织中，提高了ORKAMBI®的拯救效果。

这项研究强调了使用相关的、患者特异性组织进行药物测试的重要性，以告知具有罕见突变的CF个体的治疗策略。

史蒂文·莫林斯基^1、2，Saumel艾哈迈迪^2、3，Wan Ip⁴，香港欧阳⁴，阿德里亚娜·维莱拉⁵，约翰·p·米勒⁵，Po-Shun李⁵，Kethika Kulleperuma^1、2，Kai杜²，米歇尔·迪·保拉^1、2，Paul D.W. Eckford²，Onofrio Laselva²，凌俊焕²，利Wellhauser²，艾伦·李²，彼得·n·雷⁶，瑞吉斯诗集^1、2，西奥·j·莫拉斯^4、7，挚友Gonska^4、7，Felix Ratjen⁸，克里斯汀·e·贝尔^1，2，3
1加拿大多伦多大学生物化学系，加拿大安大略省多伦多M5S 1A8
²分子结构与功能项目，安大略省多伦多市儿童医院研究所，M5G 0A4，加拿大官方manbetx手机版
^3.加拿大多伦多大学生理学系，加拿大安大略省多伦多M5S 1A8
⁴加拿大安大略省多伦多病儿医院研究所生理学与实验医学项目，M5G 0A4官方manbetx手机版
⁵Proteostasis Therapeutics, Cambridge, MA 02139, USA
⁶加拿大安大略省多伦多病童医院分子遗传学处，M5G 0A4
⁷多伦多大学儿科学系，加拿大安大略省多伦多M5S 1A8
⁸加拿大安大略省多伦多病童医院呼吸内科，M5G 0A4

出版

Orkambi®和放大器联合治疗可改善基因编辑细胞和患者组织中罕见CFTR突变的功能。
Molinski SV, Ahmadi S, Ip W, Ouyang H, Villella A, Miller JP, Lee PS, Kulleperuma K, Du K, Di Paola M, Eckford PD, Laselva O, Huan LJ, Wellhauser L, Li E, Ray PN, poms R, Moraes TJ, Gonska T, Ratjen F, Bear CE
EMBO Mol Med. 2017年9月

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