肿瘤基因组图谱(TCGA)对胶质母细胞瘤的综合遗传分析提出了一种基于遗传异常的新分类。在TCGA中发现的特征性遗传异常是新型分子靶向治疗的有希望的候选者，并且需要进一步的研究。在这项研究中，我们对25个胶质瘤干细胞系进行了综合分析，并将其与TCGA数据进行了比较，以阐明其分子生物学特性。

为了对胶质瘤干细胞亚型进行分类，采用两种不同的方法对25个胶质瘤干细胞系进行了基因表达分析。首先，我们使用用于胶质母细胞瘤四亚型分类的1461探针集进行监督聚类。将一个簇进一步分为两个亚簇，其中“原”基因表达升高，另一个簇分别分为“经典”基因和“间充质”基因表达升高的两个亚簇。另一个则被分为两个亚群，分别表达“经典”和“间充质”基因。将prooneural亚群分为“神经”基因表达升高的亚群和“prooneural”基因表达升高的亚群。使用前1600个探测集的无监督聚类产生了与监督聚类相同的4个子聚类(图1)。

图1所示。胶质瘤干细胞分为四种亚型:前神经细胞、神经细胞、经典细胞和间充质细胞。
胶质瘤干细胞根据不同亚型表现出不同的分化潜力。

我们通过免疫染色分析各亚型神经元分化标志物的表达。胶质瘤干细胞神经元分化标志物的表达趋势不同，分化方向(神经和间充质)也不同。神经干细胞标记物Sox2、Olig2和Nestin在前神经型和经典型中高表达，星形胶质细胞标记物GFAP和S100 β在神经型中高表达。神经胶质标记物A2B5和GLAST在前膜型和经典型中高表达。此外，前神经类型和经典类型被认为保持了更原始的干性，而神经类型则表现出分化趋势。

前神经胶质瘤干细胞和经典类型的胶质瘤干细胞显示出分化为三个谱系的能力:星形细胞、神经元和少突胶质细胞。神经型对星形细胞和神经元谱系表现出抗性，间充质型对分化介质表现出抗性。

图2所示。神经胶质瘤干细胞的信号通路。

胶质瘤干细胞表现出亚型特异性谱系标记和分化潜力，这让人联想到分层正常神经发育过程，其中信号通路(例如Notch和Wnt通路)被差异调节。方差分析用于鉴定亚型间表达有显著差异的基因。鉴定的基因与人工整理的基因列表重叠，其中包括Wnt、Notch和tgf信号通路中已知的基因，这揭示了信号通路的不同激活和失活。在间充质型中，tgf通路成分高表达，同时Notch和Wnt失活，因为Notch和Wnt的生理抑制剂在该亚型中丰富。Notch通路成分在经典型和前神经型中高度富集，但在神经型中失活(图2)。这些结果表明，胶质瘤干细胞可能在不同亚型中维持不同的信号通路，这可能为开发针对胶质瘤干细胞的新疗法提供有用的数据。

最初斋藤
日本东宝大学大桥医学中心神经外科

出版

胶质瘤起始细胞的遗传和谱系分类鉴定临床相关的胶质母细胞瘤模型
齐藤则彦、平井伸美、青木和也、佐藤正、铃木亮、平本裕、藤田中智、中山晴夫、林森滕、樱井隆敏、岩渊中智
癌症(巴塞尔)2019年10月15日

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