酒精成瘾造成了巨大的公共卫生成本[在美国，每年约有1500万成年酗酒者，经济成本> 2000亿美元]。啮齿类动物的药理学研究表明，kappa-阿片受体(KOR)激动剂可以减少饮酒和奖励。万博官方manbext手机网址然而，“经典”的KOR激动剂在人类中产生镇静和烦躁，这些副作用限制了它们的临床应用潜力。

纳夫拉芬是目前临床批准的第一种也是唯一一种抗瘙痒剂，对人类没有副作用(镇静、抑郁或烦躁)，特别是在最近的一份关于4000多名患者的安全有效性的上市后报告中，纳夫拉芬®(盐酸纳夫拉芬2.5-5 ug/天)。纳氟芬是一种可口服的小分子中枢作用KOR激动剂;作用时间长(生物半衰期14-25小时)。

图1所示。在酒精剥夺效应(ADE)模型中，男性(A, n=10)和女性(B, n=8-10)在3周过量饮酒后戒酒1周后，纳夫拉芬(NFF, 1ug/kg)联合纳曲酮(NTX, 1 mg/kg)对酒精“复发”摄入的影响。万博官方manbext手机网址

最近，我们研究了纳氟芬对饮酒的药理学作用，发现:(a)纳氟芬剂量依赖性地减少了过量饮酒范式(酒精依赖的适当动物模型)的酒精消费量万博官方manbext手机网址;(b)重要的是，反复服用纳氟萘芬减少了酒精摄入量，但没有表现出任何耐受性。为了确定潜在的不良影响，我们进一步观察了纳氟芬没有产生快感缺乏(蔗糖和糖精摄入)，焦虑样(升高加上迷宫测试)或镇静(自发运动活动)行为。总之，这些令人兴奋的数据表明，通过重新利用临床使用的纳氟非宁，可能会有一种治疗酒精中毒的新方法。

由于酒精在大脑中的多重作用，针对多个神经系统的联合药物治疗比单一治疗策略具有更高的疗效。虽然纳曲酮部分有效，但单靶点药物治疗的治疗价值有限，提示需要更好的疗效。我们的研究表明，纳氟芬与纳曲酮联合使用的效果比单独使用任何一种药物的效果都要大。这种有趣的方法也是选择两种低剂量、副作用少的化合物，当它们作为一种新配方一起使用时，它们有可能减少酒精含量。低剂量纳曲酮联合纳氟芬是减少过量饮酒的有效策略。从临床发展的角度来看，这一策略受益于这些药物中的每一种都已经用于人类，因此以较低剂量将它们联合用于人类是一种低风险的方法。

由于酒精复发是酒精中毒药物开发的一个重要靶点，我们进一步研究了纳氟芬在小鼠“复发”模型中的药理作用，以确定其作为抗复发化合物的潜力。具体来说，纳氟芬单独预防酒精“复发”(酒精中毒的关键特征)呈剂量依赖性，纳氟芬加纳曲酮(均为低剂量)更有效(图1)。

我们的共同目标是推动基础研究发现转化为临床突破性药物:开发一种基于组合的新配方(纳氟萘芬+纳曲酮)，以防止过度饮酒，官方manbetx手机版“渴望”和酗酒复发。这两种小分子都已在临床应用，并有安全证明，因此这种新型抗酒精中毒制剂具有快速转化的潜力。这一新发现对酒精使用障碍的药物治疗领域具有潜在的重要性。

确认。NIH AA021970 (YZ)和Robertson治疗发展基金(YZ)。纪念玛丽·珍妮·克里克博士(2021年3月27日去世)。

燕周
成瘾疾病生物学实验室，洛克菲勒大学，
美国纽约纽约大道1230号，NY 10065

出版

临床应用kappa-阿片受体激动剂纳氟萘芬联合低剂量纳曲酮可预防雌雄小鼠酒精样饮酒复发
我是Zhou Yan, Mary Jeanne Kreek
2019年12月1日

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