我们的关节是由组织细胞组成的，称为成纤维细胞，负责维持关节的结构和修复受损的组织。此外，我们和其他人已经表明，成纤维细胞也可以影响免疫细胞(白细胞)的类型和数量，这些免疫细胞进入组织以应对炎症。它们通过与邻近的血管细胞(内皮细胞)对话来实现这一点。白细胞从血液中进入组织是保护和对抗感染因子以及修复受损组织的重要步骤。

在健康个体中，内皮细胞起到屏障的作用，将血液与组织分开，想象一下足球场上一个封闭的转门。在炎症期间，内皮细胞受到邻近细胞(如成纤维细胞)对组织中的危险信号(如细菌)作出反应而释放的因子(称为细胞因子)的“刺激”。在这种情况下，白细胞能够附着在内皮细胞上并通过它们进入组织。这一过程受到一系列检查点的严格控制，以控制进入组织的白细胞数量——想象一下检票口操作的旋转门。然而，这些检查点的缺陷会让太多的白细胞进入组织，导致无法控制的炎症和组织损伤——想象一下开放的、无人驾驶的十字转门。这是免疫介导的炎症性疾病如类风湿关节炎(RA)的共同特征。

图1所示。成纤维细胞对白细胞的影响。成纤维细胞在解决患者阻止白细胞募集到关节。然而，在非常早期的RA中，这种抗炎反应消失，细胞可以被招募。此外，晚期RA成纤维细胞积极招募白细胞到关节。

成纤维细胞对关节内的环境条件有长期的记忆，这些环境条件可以改变成纤维细胞与内皮细胞的沟通方式。在本研究中，我们研究了取自不同患者组的成纤维细胞对内皮募集白细胞能力的影响。使用来自自限性自发消退关节炎或类风湿性关节炎患者的成纤维细胞，我们能够看到急性和持续性炎症对成纤维细胞与内皮细胞通讯的影响。使用来自RA不同阶段(非常早期和确诊疾病)患者的成纤维细胞，我们能够观察成纤维细胞和内皮细胞之间的对话如何随着RA的发展而变化。

我们制造了一个人工关节血管，在多孔膜的两侧培养内皮细胞和成纤维细胞，使这两种细胞能够相互交流。我们用一系列管子来模拟血管，用一个泵来模拟血压，让白细胞流过内皮细胞的顶部，并通过专门的显微镜观察它们是如何与内皮细胞相互作用的。

关节炎消退患者的成纤维细胞限制了粘附在活化内皮上的白细胞数量。然而，来自早期RA患者的成纤维细胞已经失去了这种能力，允许更多的白细胞粘附(图1)。随着疾病的进展，成纤维细胞获得了在缺乏其他细胞因子的情况下激活内皮的能力，进一步扩大了白细胞进入关节的能力(图1)。因此，RA成纤维细胞从一个朋友转变为驱动炎症反应的敌人，缓和炎症并允许它关闭。

我们还研究了两种细胞因子，白细胞介素-6 (IL-6)和转化生长因子-β (TGF-β)在成纤维细胞-内皮细胞串扰中的作用。有趣的是，抑制IL-6和TGF-β的作用逆转了早期和早期RA成纤维细胞的作用。这意味着在解决关节炎时，IL-6和TGF-β的作用是限制炎症，但在非常早期的RA中，这种变化使得IL-6和TGF-β现在促进炎症(图2)。需要进一步的研究来揭示更多关于IL-6和TGF-β的作用如何在持续炎症的早期阶段改变的知识。

图2所示。成纤维细胞角色的改变。溶解类风湿性关节炎成纤维细胞具有抗炎作用，由于IL-6和TGFβ的抑制作用，可以防止持续炎症。然而，在非常早期的关节炎中，对IL-6和TGFβ的反应发生变化，成纤维细胞失去抗炎功能。随着疾病的进展，成纤维细胞变得明显的促炎和积极招募白细胞到关节。

总之，在RA进展过程中，成纤维细胞如何与内皮细胞沟通以调节白细胞进入关节发生两种不同的变化。首先，它们失去了抗炎作用，在疾病的后期获得了与内皮细胞进行促炎对话的能力。对参与这些对话的生物分子制剂的进一步了解可能会从RA患者中确定新的治疗靶点，这些靶点可能专门针对这些对话，但对于处于不同疾病阶段的患者也可能不同。

茱莉亚·e·曼宁¹，琳达墨菲²，卡罗琳·莫里斯²，安德鲁坐头把交椅¹，海伦·m·麦格特里克^1
1伯明翰大学风湿病研究小组，官方manbetx手机版英国伯明翰B15-2TT
²伯明翰风湿病研究患者合作组织，伯明翰，英国官方manbetx手机版

出版

早期类风湿关节炎过渡性成纤维细胞功能的鉴定。
Filer A, Ward LSC, Kemble S, Davies CS, Munir H, Rogers R, Raza K, Buckley CD, Nash GB, McGettrick HM
Ann Rheum Dis, 2017年12月

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