高密度脂蛋白(HDL)被称为好胆固醇，因为高水平的HDL与心血管疾病的风险降低有关。与他汀类药物抑制低密度脂蛋白(LDL)的作用不同，提高HDL水平的临床结果试验未能显示出对试验参与者的显著益处。

近50年前的研究表明，高密度脂蛋白可以从循环中收集胆固醇，最终导致尺寸扩张模型:例如，当高密度脂蛋白从动脉中收集胆固醇时，它的尺寸会增大，直到它被肝脏吸收，随后从循环中移除。尽管高密度脂蛋白大小扩张模型在文献中很流行，但没有人真正直接观察到它。这个模型似乎总是可信的，因为过去几十年的几项研究似乎支持了它。然而，任何生物学模型的真正检验都在临床，经典HDL扩展模型缺乏临床支持促使我们重新审视HDL的代谢;而是使用最近开发的高灵敏度质谱法，平行反应监测(PRM)。我们知道PRM可以帮助我们评估人类HDL的大小扩张。

图1所示。通过氨基酸标记和PRM监测人体HDL代谢。A，人类apoA-I/HDL的低水平标记策略。受试者被注射稳定同位素标记的亮氨酸。插图:器官，主要是肝脏，吸收亮氨酸，并将其纳入新合成的蛋白质，如释放到高密度脂蛋白的蛋白质。标记apoA-I通过HDL大小扩展模型的通量图。B，平行反应监测(PRM)质谱的HDL分离和样品制备。

传统的高密度脂蛋白检测方法通常是测量总高密度脂蛋白胆固醇，主要是因为当高密度脂蛋白信号被分成多个大小的分数时，它们对监测的灵敏度不够。HDL通常通过其主要蛋白质成分apoA-I来检测。为了监测不同HDL颗粒(小β前期到大α)的代谢，我们招募了受试者，并将一种氨基酸示踪剂(标记为亮氨酸，Leu)注射到他们的血液中(图1A)。这种示踪剂主要由肝脏吸收，然后结合到新合成的apoa - 1蛋白中，该蛋白作为HDL颗粒被肝脏释放。图1A显示了通过尺寸扩展模型预测的apoA-I/HDL中Leu标签的理论移动。我们使用识别apoA-I的抗体分离apoA-I/HDL，然后首先通过天然凝胶电泳分离HDL大小部分，然后通过蛋白水解分析蛋白质的多肽和Leu掺入(图1B)制备HDL进行PRM分析。此外，由于标记的亮氨酸可以结合到除apoA-I外的其他HDL蛋白中，并且由于PRM可以同时测量多种蛋白，我们还研究了其他HDL蛋白的代谢，包括apoE, apoA-IV, apoA-II, apoC-III和apoM。

图2所示。apoA-I/HDL和另外五种HDL蛋白的多室模型。黑色箭头标记了每种HDL蛋白的主要来源途径;虚线/灰色箭头表示次要源路径。EVD，血管外延迟;LA1，脂化apoA-I。

一旦我们收集了来自三个受试者的五个高密度脂蛋白大小部分的蛋白质代谢谱，我们就使用数学公式进行区隔建模来分析数据。区室模型试图根据尺寸扩展模型拟合代谢数据，但没有成功。相反，经过几次模型设计和拟合的迭代，最终获得了一个最佳拟合模型，它与尺寸扩展模型预测的结果形成了明显的对比(图2)。相反，我们观察到大多数HDL尺寸部分主要通过肝脏的直接分泌出现在循环中，与尺寸扩展模型预期的从小尺寸到大尺寸的顺序增长的贡献非常小。事实上，最小的HDL大小的部分，preb，是由较大的α 3粒子分解形成的。所有监测到的HDL蛋白都支持直接分泌模型，包括在肠道中合成的apoA-IV(图2)。

我们通过PRM技术在HDL代谢方面的新发现和未来的发现将对检验新的候选HDL疗法的预期效果非常重要，目的是在临床中取得积极的结果。

Singh SA, Andraski AB, Pieper B, Goh W, Mendivil CO, Sacks FM, Aikawa M

出版

通过高分辨率/精确质量平行反应监测测量人高密度脂蛋白的多种载脂蛋白动力学。
Singh SA, Andraski AB, Pieper B, Goh W, Mendivil CO, Sacks FM, Aikawa M
J脂质研究，2016年4月

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