大多数具有重要治疗效果的创新药物由于药物毒性而未获批准或退出临床实践。肾脏在药物的排泄和代谢中起着至关重要的作用，是药物毒性最重要的靶器官之一。更具体地说，近端小管是肾脏肾单位的一部分，对任何药物损伤都非常敏感，因为它会重新吸收和分泌药物和代谢物，这意味着它会持续暴露在高浓度的毒素中。尽管药物性肾损伤具有相关性，但目前还没有有效的生物标志物来检测早期肾损伤，也没有治疗肾损伤的方法。这可以解释，至少部分，由于缺乏适当的动物模型，模仿人类肾脏病理生理。斑马鱼(鲐鱼类与生物医学研究中使用的其他动物相比，斑马鱼在评估药物性肾损伤方面具有独特的优势:体积小、透明、发展快、转基因能力强、成本低以及与人类肾脏生理高度同源性。官方manbetx手机版

图1所示。药物性肾损害的形态学和功能评价。将斑马鱼幼鱼置于96孔板中暴露于肾毒性药物。斑马鱼幼体的草图显示肾脏为绿色，近端小管被一个正方形所限制。形态学损伤通过近端小管的三维重建(紫色显示管腔)和小管细胞的三维重建(蓝色显示线粒体)来量化。静脉注射荧光菊粉后，通过尾血荧光衰减定量测定肾小球滤过。
PCT，近曲小管;G,肾小球。

在这项工作中，我们旨在通过详细分析三种广泛使用且已知会引起人类肾小管毒性的药物(庆大霉素、对乙酰氨基酚和替诺福韦)引起的肾脏功能和形态学改变，来研究斑马鱼幼虫作为药物性肾损伤模型的潜力(图1)。

我们将受精后4天的斑马鱼幼虫分别暴露于每种药物中，浓度为10%的幼虫致死。药物暴露24小时后，我们使用不同的成像技术评估肾功能和肾小管形态。通过静脉注射荧光菊粉来评估肾功能，菊粉是一种通过肾小球滤过完全从体内排出的多糖。庆大霉素和扑热息痛被证实能降低肾功能。用双光子显微镜对近端小管的形态进行了评估，然后对近端小管进行了三维重建，以量化小管的直径。扑热息痛和替诺福韦引起小管扩大，这是小管功能障碍的早期征兆。在细胞水平上，通过透射电子显微镜进行更深层次的形态学分析，然后进行三维建模。管状线粒体是发挥重要作用的细胞器，如能量产生，受到所有药物的严重影响。

这些结果证实了斑马鱼和人类肾单位对肾毒性药物的反应方式相似。因此，斑马鱼幼虫是一个有用的模型，以评估潜在的肾毒性的新药物，然后再用于人类。

Raquel Jacinto, Rita Gorgulho, Susana S. Lopes，
艾米莉亚C.蒙泰罗，索菲亚。A. Pereira, Judit Morello
葡萄牙里斯本NOVA大学NOVA医官方manbetx手机版学院慢性疾病研究中心

出版

斑马鱼幼体评估药物诱导肾小管功能和形态改变的有效性。
Gorgulho R, Jacinto R, Lopes SS, Pereira SA, Tranfield EM, Martins GG, Gualda EJ, Derks RJE, Correia AC, Steenvoorden E, Pintado P, Mayboroda OA, Monteiro EC, Morello J
《Arch Toxicol》2018年1月

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