动脉粥样硬化是一种动态进展的大动脉疾病，其特点是脂质、炎症细胞、平滑肌细胞和细胞外基质倾向于在内皮下空间内积聚，并以不可预测的方式向不同阶段发展。动脉粥样硬化斑块(PL)的破裂或侵蚀最终导致缺血性事件，如心肌梗死和中风，在世界范围内与高致残率和死亡率负担相关。细胞外基质成分合成与分解的不平衡，通过促进病变部位增殖细胞的迁移和动脉粥样硬化纤维帽的变薄，在斑块的进展与不稳定中起着重要作用，并增加了破裂和血栓形成的可能性。高度炎症的PL显示基质金属肽酶(MMPs)活性升高。特别是高基质金属蛋白酶-9活动在不稳定的颈动脉中检测到吗PL (CPL)．MMPs从循环细胞中激活或释放涉及嘌呤能受体通道7型(P2X7)的激活，这是一种由细胞外三磷酸腺苷激活的配体门控阳离子通道。循环细胞上的P2X7可能参与了健康血管和动脉粥样硬化血管凝血的触发/增殖，并有助于小鼠组织因子依赖性血栓形成。该受体的功能广泛且部分未知，但其在动脉粥样硬化进展中的病理生理作用已被假设。已发表的令人信服的证据表明，atp触发的P2X7途径通过微囊泡或溶酶体介导IL-1β的加工/释放。P2X7在CPL中的表达高于非动脉粥样硬化性动脉。

图1所示。该研究的示意图，说明了P2X7拮抗剂A740003对IL-1β产生和释放以及MMP9产生的作用机制。(改编自Lombardi M, Mantione ME等人。科学进展，2017;7(1):4872。

我们假设P2X7在依赖il -1β的MMP9调控中发挥作用，并最终在CPL不稳定的调节中发挥作用。

我们研究了通过作用于P2X7对白细胞介素1β (IL-1β)释放和MMP9生成的调节。

P2X7和相关的血管谱(IL-1β、NLR家族pyrin结构域3、caspase-1和MMP9)进行了表征。采用分子生物学、免疫生化和显微镜方法研究了P2X7拮抗剂(A740003、KN62)和MMPs抑制剂(Batimastat、Ro28-2653)在人CPL与非动脉粥样硬化性乳腺内动脉(IMA)离体组织培养中的作用。我们强调了CPL和IMA分子模式之间与动脉粥样硬化相关的差异，以及它们对P2X7拮抗剂的反应。所有P2X7亚型(54kD、75kD和>100kD)在CPL中都有不同程度的检测到，但在IMA中只检测到54kD的P2X7亚型。分散P2X7⁺IMA共聚焦显微镜观察到沿管腔的细胞和管壁内的信号痕迹，而P2X7在管腔部位，在CPL的新生内膜和介质中均检测到，在αSMA中呈颗粒状⁺和CD68⁺细胞，以及周围的间质空间。在CPL组织中检测到IL-1β基因和蛋白，IMA和所有培养上清中均不存在或含量可忽略不计。高IL-1β组织含量与薄纤维帽下钙化结节的存在有关，并且CPL具有不稳定性/易感性特征。CPL提取物的MMP9含量和凝胶溶解活性高于IMA提取物。CPL也比IMA释放更多的MMP9到培养上清液中。

我们提供的证据表明，用A740003而不是KN62治疗离体培养的CPL，可以降低组织和上清液中的IL-1β和MMP9，独立于NLR家族pyrin结构域3，但与患者的吸烟状况有关。MMPs抑制剂降低IL-1β基因表达，但对MMP9无效，可能是因为患者认为他汀类药物。

这些数据证明了P2X7拮抗剂对CPL离体组织培养的有效性，表明A740003可能是一种降低人类血管炎症状态的特异性工具。这些结果可能支持P2X7拮抗剂用于动脉粥样硬化局部靶向和定制治疗的研究设计。

Chiara Foglieni, Maria Lombardi, MariaElena Mantione
意大利米兰，IRCCS圣拉斐尔官方manbetx手机版科学研究所心血管研究区

出版

P2X7受体拮抗剂调节人动脉粥样硬化血管中的IL-1β和MMP9。
Lombardi M, Mantione ME, Baccellieri D, Ferrara D, Castellano R, Chiesa R, Alfieri O, Foglieni C
2017年7月7日

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